Effets indésirables des principaux thymorégulateurs et antipsychotiques prescrits pour les troubles bipolaires

Effets indésirables ou "secondaires" des principaux thymorégulateurs et antipsychotiques prescrits dans le traitement de maintenance des troubles bipolaires

Par :

Thomas Mauras, Chef de clinique-Assistant, service de Psychiatrie, hôpital Pitié-Salpétrière, Paris,
Marc Masson, Psychiatre, clinique du Château de Garches,
Christian Gay, Psychiatre, clinique du Château de Garches.

Tous trois déclarant ne pas avoir de conflit d'intérêt en lien avec le texte publié.

Sommaire

Prise en charge des effets indésirables
- Poids
- Déficit cognitif global
- Insuffisance thyroïdienne
- Tremblements
- Troubles ioniques (hypercalcémie)
- Effets indésirables des antipsychotiques
- Troubles sexuels
Tableau des principaux effets secondaires
Notre avis

Avertissement

Cet article est extrait de l'ouvrage "Les troubles bipolaires", nouvelle référence en langue française à l'attention des praticiens. Rédigé par des psychiatres hospitaliers, il décrit les effets secondaires les plus courants. Les produits non recommandés dans le traitement de maintenance (par exemple les antidépresseurs) ne sont pas traités ici.

L'article précédent décrit les traitements préconisés par les mêmes auteurs pour la "maintenance", c'est-à-dire la période qui suit le "traitement de consolidation", lui même devant selon ces auteurs durer 6 mois après un épisode thymique majeur

Traité sur les troubles bipolaires - Neptune

Les Troubles bipolaires - 2014
Chapitre 55

(25) LINGAM R, SCOTT J. Treatment non-adherence in affective disorders. Acta Psychiatr Scand, 2002, 105: 164-172.

Les effets indésirables sont responsables en grande partie de la mauvaise compliance au traitement qui reste pour beaucoup d'auteurs la cause première d'une efficacité thérapeutique insatisfaisante. On estime à plus du tiers des patients bipolaires dont la compliance aux médicaments est partielle (25). Repérer et prendre en charge les effets indésirables sont deux enjeux pronostiques majeurs.

Prise en charge des effets indésirables des thymorégulateurs

Prise de poids

Les psychotropes sont une des classes pharmacologiques induisant les prises de poids les plus importantes. Il existe une corrélation entre prise de poids et difficulté à maintenir l'euthymie sur le long terme. D'emblée, il est important de souligner que la polymédication est un important facteur favorisant la prise de poids. Toute thérapeutique hors thymorégulation (neuroleptiques, antidépresseurs, antihistaminiques) doit être soigneusement évaluée.

¹ Depakote, Depakine, micropakine

Le lithium et l'acide valproïque ¹ sont les thymorégulateurs qui sont associés en moyenne avec la prise de poids la plus importante. Sous lithiothérapie, elle est estimée à 2,5 kg et toucherait 20 % des patients. Pour l'acide valproïque, une étude rétrospective chez 70 patients épileptiques retrouve, pour 71 % d'entre eux, une prise de poids de plus de 5 % de leur poids initial.

Contrairement aux idées reçues, la prise de poids était plus fréquente chez les sujets dont l'IMC (indice de masse corporelle) était initialement normal.

² Tegretol

³ Lamictal

(9) COXHEAD N , SILVERSTONET, COOKSONJ. Carbamazépine versus lithium in the prophylaxis of bipolar affective disorder.
Acta Psychiatr Scand, 1992, S 5 : 114-118.

La carbamazépine ² serait moins responsable de prise de poids que les autres thymorégulateurs (9). De même, la lamotrigine ³ présenterait un profil métabolique beaucoup moins risqué même si les études sont insuffisantes.

Dans tous les cas, il est indispensable de prévenir le patient d'une éventuelle prise de poids. Une pesée est dans l'idéal mesurée en consultation et associée à une mesure du périmètre abdominal. Des conseils hygiénodiététiques lui sont prodigués. Un exercice quotidien (marche 30 minutes à 1 heure par jour, monter les escaliers) est conseillé et une activité sportive (piscine, footing...) la bienvenue.

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Déficit cognitif global

Il arrive assez souvent que les patients bipolaires rapportent des symptômes cognitifs comme des troubles de la concentration, de la mémorisation et la sensation d'un ralentissement global. Cependant, il est parfois difficile d'attribuer électivement ces symptômes à un effet indésirable des thymorégulateurs, tant ils sont proches des symptômes dépressifs résiduels. Cependant, d'anciennes observations de prescription de lithium chez le sujet sain font bien état de ce ralentissement global. En cas de doute, un bilan neuropsychologique pourra être demandé avec bénéfice. L'évaluation des autres symptômes thymiques guideront le thérapeute dans la conduite à tenir. À nouveau, le lithium et l'acide valproïque ¹ sont les thymorégulateurs les plus souvent impliqués.

La lamotrigine ne serait pas responsable de ce type d'effet indésirable.

Insuffisance thyroïdienne

(5) CHAKRABARTI S. Thyroid fonctions and bipolar affective disorder. J Thyroid Res, 2011 : 306367.

^3.1 prévalence: fréquence constatée

^3.2 infraclinique, synonyme de subclinique ou de prodromique : signe observé avant que n'apparaissent les symptômes
^3.3 étiologie : recherche des causes

Il existe une forte prévalence ^3.1 d'anomalies thyroïdiennes chez les patients bipolaires, et ce, même en l'absence de traitement (5). Il n'existe à ce jour aucune théorie valide pouvant expliquer cette corrélation. Cependant, la distribution des récepteurs aux hormones thyroïdiennes au niveau cérébral (notamment limbique) pourrait faire jouer un rôle dans le déclenchement et l'entretien de l'axe hypothalamo-hypophyso-thyroïdien dans les troubles de l'humeur.

Pour le lithium, la recherche d'une hypothyroïdie avérée ou infraclinique ^3.2 devra être conduite et éventuellement substituée. La recherche de la posologie la plus basse à même efficacité sera ensuite adoptée.

Le lithium possède un effet antithyroïdien qui est désormais bien documenté. Cependant les mécanismes en cause sont complexes et encore hypothétiques. Il semblerait que le lithium concentré dans la thyroïde diminuerait l'absorption d'iode nécessaire à la formation de la T3 et T4. Il en résulte bien souvent une hypothyroïdie infraclinique (TSH normale et souvent dans la fourchette, T4 basse) et parfois une véritable hypothyroïdie.

Dans le cas d'une hypothyroïdie avérée (TSH haute, T4 basse), un bilan étiologique ^3.3 (palpation, échographie, dosage des anticorps antiperoxydase et antithyroglobuline) sera pratiqué.

En cas de bonne efficacité thymique, le lithium devrait être continué et, en relation avec le médecin généraliste, un traitement substitutif commencé (lévothyroxine, posologie initiale de 12,5 ng, à augmenter progressivement en fonction de l'âge et des antécédents cardiologiques).

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Tremblements

(30) MCKNIGHT RF, ADIDA M, BUDGE K et al. Lithium toxicity profile : a systematic review and meta-analysis. The Lancet, 2012, 11 : 1-8.

⁴ Voir notre avis en fin d'article

^4.1 Dose dépendante : dépend de la quantité ingérée

^4.2 Les tremblements d'attitude sont ceux qui se produisent dans une position active (par exemple, tenir une tasse). Voir le lien pour une définition complète

⁵ propanolol : ne figure pas dans medicaments.gouv.fr

Le lithium est le thymorégulateur (avec le valproate de sodium) qui induit le plus de tremblements (30). La prévalence varie entre 4 % et 65 % ⁴ et est dose dépendante ^4.1. Ce sont classiquement des tremblements d'attitude ^4.2 mais qui peuvent également survenir au repos. Rappelons que la majoration d'un tremblement est l'un des signes les plus précoces en cas de surdosage et un dosage en urgence sera pratiqué au moindre doute.

Une modification (aggravation, changement de fréquence) d'un tremblement avec l'âge fera poser la question d'une réévaluation de la posologie et écarter un diagnostic différentiel (syndrome parkinsonien en lien avec l'apparition d'une maladie de Parkinson ou iatrogène notamment avec le lithium). En cas de tremblement invalidant, la posologie efficace la plus basse sera recherchée en privilégiant la forme à libération prolongée. Enfin, la prescription d'un bêtabloquant non sélectif à faible posologie (30-80 mg) comme le propanolol ⁵ en 1 à 2 prises par jour sera proposé.

L'acide valproïque ¹ est responsable de l'apparition de tremblement dans environ 10 % des cas. La prise en charge consiste également en une diminution de la posologie et éventuellement de la prescription d'un bêtabloquant.

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Troubles ioniques

(30) MCKNIGHT RF, ADIDA M, BUDGE K et al. Lithium toxicity profile : a systematic review and meta-analysis. The Lancet, 2012, 11 : 1-8.

Une récente méta-analyse (30) rapporte le manque de surveillance de la calcémie chez les patients sous lithiothérapie. Une hypercalcemie provoquée par une hyperparathyroïdie serait assez fréquente. Les auteurs de cette publication recommandent d'ajouter une calcémie au bilan initial et de surveillance (ainsi qu'une albuminémie afin de calculer la calcémie corrigée). Une anomalie du bilan calcique doit entraîner des examens complémentaires en collaboration avec le médecin généraliste.

Effets indésirables liés aux antipsychotiques

(23) 3. LIAUW SS, MCINTYRE RS. Atypical antipsychotic tolerability and switching stratégies in bipolar disorder. Expert Opin Pharmacother, 2010, 11: 2827-2837.

La poursuite d'un antipsychotique lors de la phase de maintenance expose le patient bipolaire à de nombreuses perturbations métaboliques dont le syndrome métabolique. Il est 2 à 3 fois plus fréquent chez les patients bipolaires en comparaison de la population générale (23) et la prescription des antipsychotiques en est l'étiologie principale. Intriqué à ce syndrome métabolique, la prise de poids est constante mais variable en fonction des molécules prescrites.

Le changement du profil lipidique consiste généralement en une augmentation des triglycérides et du HDL-cholestérol. Pour le métabolisme des glucides, on retrouve une insulino-résistance avec l'apparition de diabète de type 2 induit. Quand la prescription en traitement de maintenance est obligatoire, une prise en charge diététique est indiquée. La prescription d'une statine et de metformine sera discutée.

⁶ neuroleptiques atypiques : antipsychotiques dits de "nouvelle génération" : Abilify(aripiprazole), Zyprexa(olonzapine), Xeroquel(quetiapine)

(40) WOODS SW, MORGENSTERN H , SAKSA JR et al. Incidence of tardive dyskinesia with atypical and conventional antipsychotic médications : prospective cohort study. J Clin Psychiatry, 2010, 71 : 463.

Concernant le risque de dyskinésie tardive, il semblerait, selon une récente étude prospective, que le risque avec les neuroleptiques atypiques ⁶ pour les patients bipolaires ait été sous-évalué et serait identique aux neuroleptiques classiques (40).

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Prise en charge des dysfonctionnements sexuels

Généralement sous-évalués, les dysfonctionnements sexuels représentent une souffrance importante dans le quotidien des patients stabilisés. L'origine des troubles est souvent polyfactorielle. Des éléments psychologiques comme une angoisse de performance doivent être recherchés. Chez l'homme de plus de 50 ans présentant un dysfonctionnement érectile, une origine organique devra être éliminée (bilan cardiologique). Lorsque le patient est en couple, il est souhaitable de recevoir, lors d'une consultation dédiée, les deux partenaires. Si une origine iatrogène est suspectée, une diminution du traitement peut être envisagée.

⁷ Adcirca, Cialis

En cas d'échec, la prescription d'un inhibiteur de la phosphodiestérase de type 5 comme le tadalafil ⁷ à 5 à 10 mg avant un rapport sexuel est souvent bénéfique. Cette prescription se fera après un bilan vasculaire cardiologique.

Tableau des principaux effets secondaires

	Dosage, fourchette thérapeutique	Effets indésirables à court terme Surveillance	Effets indésirables à long terme Surveillance	Précautions diverses
Lithium (Theralite)	Bipolaire 1 prédominance maniaque : 0,6 à 1 mEq/l Bipolaire 1 prédominance dépressive : 0,4 à 0,8 mEq/l Bipolaire 2 : 0,4 à 0,8 mEq/l	Fréquent : Nausées, vomissements Rare : Intolérance Surdosage Surveillance : clinique, lithiémie	Fréquent : Prise de poids Tremblements Acné Syndromepolyuro-polydipsique Rare : Surdosage Insuffisance thyroïdienne Insuffisance rénale Surveillance : poids ( 1 fois par mois, puis tous les 6 mois), tremblement, lithiémie (1 fois tous les 6 mois à 1 an lors de l'euthymie), créatininémie, calcémie et protéinurie sur échantillon 1 fois par an, TSH 1 fois par an	Associations déconseillées : Diurétiques AINS Tetracyclines
Acide valproïque (Depakote, Depakine)	45-125 g/l	Fréquent : Elévation des transaminases Céphalées Troubles digestifs Malformations foetales Rare : Hépatite cytolique Pancréatite aiguë Surveillance : clinique, ASAT-ALAT, gamma-GT-TP (à 15 jours, 1 mois, 2 mois, 3 mois)	Fréquent : Sédation Troubles cognitifs Tremblement Prise de poids Alopécie Syndrome des ovaires polykystiques Aménorrhée Rare: Hépatite cytolique Pancréatite aiguë Surveillance : poids (1 fois par mois puis tous les 6 mois), ASAT-ALAT, gamma-GT-TP (1 fois tous les 6 mois puis une fois par an), beta-HCG	Contraception obligatoire Contre-indication: antécédents d'hépatite aiguë ou chronique
Carbamazépine (Tegretol)	4-12 g/1	Fréquent : Troubles digestifs Leucopénie Elévation des transaminases Eruption cutanée Rare : Syndrome de Lyell Hépatite cytolytique Surveillance : NFS, ASAT-ALAT, gamme-GT-TP, beta-hCG, ionogramme (2 fois par mois pendant 3 mois)	Fréquent : Leucopénie Troubles cognitifs Sédation Rare : Ataxie Syndrome de Lyell Surveillance : NFS, ASAT-ALAT, gamme-GT-TP, beta-hCG, ionogramme (1 fois tous les 3 mois)	Fort inducteur enzymatique (notamment contraceptifs) Vérifier les interactions
Lamotrigine (Lamictal)	2-8 mg/1	Frequent Eruption cutanée Cephalees Rare : Syndrome de Lyell Surveillance : clinique (voir Evaluation des risques)	Voir "prise en charge des effets indésirables pour une évaluation du risque de complication dermatologique"
Olanzapine (Zyprexa)	inconnus	Fréquent : Sédation Effets anticholinergiques Prise de poids Syndrome extrapyramidal Rare : Trouble du rythme et de la conduction Surveillance : ECG initial, poids, TA-FC, glycémie à jeun et exploration des anomalies lipidiques au premier jour et à 3 mois	Fréquent : Prise de poids Syndrome métabolique Sédation Hyperprolactinémie Surveillance : poids, TA-FC, glycémie à jeun et exploration des anomalies lipidiques (1 fois par an)
Aripiprazole (Abilify)	inconnus	Fréquent : Irritabilité Anxiété Rare : Syndrome extrapyramidal Prise de poids Effets anticholinergiques Surveillance : E CG initial, poids, TA-FC, glycémie à jeun et exploration des anomalies lipidiques le premier jour et à 3 mois	Rare : Prise de poids Syndrome métabolique Sédation Hyperprolactinémie Surveillance : TA-FC, poids, glycémie, EAL (1 fois par an)
Quétiapine (Xeroquel, Seroquel)	inconnus	Fréquent : Sédation Effets anticholinergiques Prise de poids Syndrome extrapyramidal Rare : Troubles du rythme et de la conduction Surveillance : E CG initial, poids, TA-FC, glycémie à jeun et exploration des anomalies lipidiques le premier jour et à 3 mois	Fréquent : Prise de poids Syndrome métabolique Sédation Hyperprolactinémie Surveillance : TA-FC, poids, glycémie, EAL (1 fois par an)

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Notre avis

Nous ne visons pas à dénigrer des produits qui sont utiles à des milliers de gens, mais à aider tout un chacun à contribuer au meilleur choix, à un dosage "au plus juste" et au meilleur dialogue possible avec le thérapeute.

"Ce n'est pas au patient de s'adapter à son traitement, c'est au traitement de s'adapter à la personne" (E. Hantouche).

Les "nouveaux" antipsychotiques ne seraient donc pas moins nocifs que les anciens neuroleptiques, c'est confirmé.

Nous attendions d'un tel ouvrage des chiffres précis, et notamment la prévalence (fréquence constatée) et l'incidence (probabilité) de ces effets. Les autres chapitres regorgent d'études chiffrées sur des centaines voire des milliers de personnes, lorsqu'il s'agit par exemple d'étudier les catégories de troubles, les corrélations familiales, etc. Mais on ne s'intéresse manifestement pas aux effets secondaires des médicaments : c'est un sujet barbant.

Est-ce une volonté délibérée de ne pas inquiéter les patients ? Ou un manque de données ?
L'article nous donne la réponse : la prévalence avancée pour les tremblements dûs au lithium ("4% à 65 %") est d'une imprécision stupéfiante : en fait on ne sait rien, ou presque. Un humoriste français disait "quand on en sait aussi peu, on devrait être autorisé à se taire". Les auteurs ont bien voulu restituer ce qu'ils savent de par leur propre expérience de terrain, et glanées ici ou là, ce qui est très insuffisant pour établir des prévalences. Concernant le long terme, on n'a aucun chiffre alors que certains produits sont prescrits depuis plus de 10 ans (50 ans pour le lithium). Pour la psychiatrie, le long terme c'est 2 ans. Pour nous c'est la vie entière.

Les auteurs ont toutefois eu la sagesse de ne pas citer les chiffres fournis par les laboratoires. Ceux-ci se sont contentés d'études limitées, et ont un peu vite annoncé des bénéfices "très importants" par rapport aux produits anciens (et non rentables, donc). Les "antipsychotiques de seconde génération" (Abilify, Zyprexa, Xeroquel) ont envahi le "marché" par cette méthode, ce que disent les auteurs à demi-mot tout au long de l'ouvrage. On découvre après plusieurs années de prescriptions que ceux-ci ne tiennent pas leurs promesses.

Cet ouvrage professionnel et de référence, lourd de 600 pages, fourmillant d'études et de chiffres, ne contribuera donc pas à résoudre le "problème majeur de compliance aux soins" qu'il déplore par ailleurs. Par extension, on peut penser que les "enjeux pronostiques majeurs" annoncés ne sont pas ceux du monde de la recherche en psychiatrie.

Nous devrons donc poursuivre ce travail et chercher de meilleures sources d'information : les membres de Neptune, interrogés à ce sujet, souhaitent en grande majorité connaître avec précision les effets indésirables des médicaments qu'ils prennent. Non pas dans l'intention de les refuser s'ils sont adaptés, mais pour faire eux-mêmes l'analyse des risques et des bénéfices. Nous voyons bien qu'ils pourront difficilement bénéficier d'avis étayés de la part de leur thérapeute, car même un thérapeute faisant l'effort de se tenir informé par l'acquisition de ce livre (ce qui n'est pas le cas de tous, loin de là), ne trouvera pas assez d'information.

Neptune

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