Symptômes obsessionnels-compulsifs induits par les antipsychotiques de seconde génération dans la schizophrénie

Les SOCs induits par la clozapine dans la schizophrénie

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La preuve des SOCs déclenchés par la clozapine ou exacerbés ont été documentées dans de nombreuses études de cas (106 à 109), séries de cas (64, 110 à 112) et revues statistiques (113 à 115). Ces études descriptives fournissent une base préliminaire pour une relation dose-dépendante entre la clozapine et les SOCs, montrée par une sévérité dégradée des SOCs en augmentant la dose de clozapine (111, 116), et leur amélioration en réduisant la dose (110, 116). Les réductions de doses permises par l’augmentation en acide valproïque (ndt: Depakine@, Depakote@) ont aussi amélioré les résultats en SOCs (117,118 ). Les études de cas décrivent davantage les rémissions de SOCs suite à l’arrêt de la clozapine (107, 113, 119), l’adjonction d’ISRS/SSRI (108, 116, 120 à 122), ou l’utilisation en maintenance de l’ électroconvulsiothérapie (123). Par contraste, un petit nombre d’articles ont décrit des améliorations de SOCs consécutifs au traitement par la clozapine (104, 124), avec un cas de SOC se déclenchant en réponse au retrait de la clozapine (125).

SOCs déclenchés vs exacerbés par la clozapine

La plupart des études expérimentales ont largement examiné les SOCs (comme présenté ci-dessus) sans distinguer les taux de survenue de novo, des exacerbations de SOCs préexistants.  Toutefois, certaines recherche expérimentales ont examiné ces deux sous-types de SOCs séparément (cf tableau 2). Lin et al. (126) ont rapporté une prévalence globale de 38,2 % pour 102 patients schizophréniques traités à la clozapine. Les analyses des sous-types ont montré que 28,4 % de tous les patients ayant des SOCs de novo, n’avaient pas eu d’expérience de SOCs dans leur histoire personnelle avant le traitement. Parmi eux, 6 ont développé un TOC caractérisé, pour un total de 5,9 % de l’ensemble. Seuls 9,8 % des patients ont rapporté des antécédents de SOCs, qui se sont aggravés avec le traitement à la clozapine, l’un d’entre eux atteignant le seuil du TOC, soit 1 %. Etrugul et al. (127) ont trouvé une prévalence de SOCs globale plus élevée avec 76 % pour 50 patients schizophréniques traités à la clozapine. La proportion de SOCs déclenchés (de novo) était comparable avec 20 % tandis que le ratio d’aggravation de SOC préexistants était presque le double, avec 18 %. Une proportion de SOCs déclenchés similaire, 26,7 %, a été rapportée par Lim et al. 128 ). Mahedran et al. (129) ont montré que sur tous les cas de SOC de novo chez les patients schizophréniques recevant un traitement AP2G, la clozapine en était responsable pour 22 %. Globalement, ces études suggèrent que la clozapine peut induire ou aggraver les SOC pour une proportion de 20 à 28 % et 10 à 18 % respectivement.

Ces découvertes suggèrent aussi que la clozapine peut, bien que moins fréquemment, induire un TOC pleinement caractérisé. Des arguments plus complets sur cet effet sont déduits de De Haan et al (115), qui ont noté que 9,8 % des patients traités à la clozapine développaient des TOC de novo, à la différence des patients traités avec d’autres antipsychotiques, qui ne connurent pas ces effets. Toutefois, au contraire de ces survenues de novo, la clozapine réduisait les TOCs primaires pré-traitement à des niveaux sous le seuil de diagnostic.  De même, Doyle et al (130) ont observé que 22 % des patients schizophréniques sous clozapine avaient des SOC cliniquement significatifs, dont 3 % en avaient avant le traitement et 19 % n’en avaient pas. Il est intéressant que le profil de SOC résultant de ces patients schizophréniques sous clozapine était différent des contrôles TOC primaires, en ceci que les premiers étaient plus souvent caractérisés par des SOC cognitifs plutôt que comportementaux.

Au total, les pourcentages de SOCs de novo au travers des études suggèrent que cet effet peut être relativement rapide, et indépendant des différentes situations. Ce n’est pas le cas des taux variables d’aggravation qui peuvent indiquer que cet effet est le résultat d’autres paramètres du traitement, comme la durée ou la dose. La variation interindividuelle des SOCs  pourrait aussi être expliquée par des différences génétiques entre les patients. Cai et al (65) ont examiné les effets des facteurs de risque du TOC sur les SOC induits par la clozapine chez 250 patients chizophréniques. Parmi les 57,6 % de patients présentant des SOCs, il y avait une plus grande fréquence de l’allèle GRIN2B rs890T par rapport au groupe sans SOC. Une relation à la marge a aussi été observée pour l’allèle SLC1A1 rs222862A. De plus, les interactions entre les variants SLC1A1 et GRIN2B augmentent significativement le risque de SOCs dans cet échantillon. Cette étude est difficile à interpréter ; toutefois, puisque les variants polymorphiques de ces gènes peuvent jouer un rôle dans le risque général de TOC, elle pourrait être considérée comme montrant leur association avec le développement des SOCs chez les individus avec schizophrénie, indépendamment du traitement. Néanmoins davantage d’études portant sur les sous-types de SOC/TOC déclenchés et exacerbés sont nécessaires pour mieux élucider les effets de la clozapine.

L’effet de la clozapine sur la prévalence globale et la sévérité des SOCs

Les études ont aussi documenté les effets de la clozapine sur les estimations globales de prévalence et de sévérité des SOCs. Sa et al (48 ) ont étudié ces corrélations en comparant les effets du traitement de la clozapine et de l’halopéridol parmi 60 patients schizophréniques. Des taux de TOC cliniquement significatifs plus élevés ont été relevés dans le groupe clozapine, mais les patients traités à l’halopéridol avaient une plus grande incidence de SOCs. Toutefois, aucune de ces observations n’était significative probablement à cause de la taille relativement faible de l’échantillon. Les résultats montraient qu’une sévérité sensiblement plus élevée des SOCs était liée à la clozapine comparativement à l’halopéridol. Ongur et Goff en 2005 (50) ont identifié des liens similaires en caractérisant le profil de traitement chez des patients regroupés selon la sévérité des SOCs. Les résultats ont montré que les patients avec des symptômes compulsifs sévères étaient plus souvent traités par la clozapine et/ou l’olanzapine que les patients sans aucun SOC.

Schirmbeck et al (57) ont élargi le nombre de traitements comparés en examinant les effets de la clozapine et de l’olanzapine (groupe 1) par rapport à l’aripiprazole et l’amisulpride (groupe 2) sur les SOC induits par les AP2G dans un groupe de 70 patients. Les cas avec clozapine étaient prédominants dans le groupe I avec un taux de 66,7 %. Les résultats montrèrent que la prévalence et la sévérité des SOCs étaient sensiblement plus élevés dans le groupe 1 que dans le groupe 2. Les patients traités à la clozapine avaient aussi des comportements de contrôle et de vérification plus prononcés que ceux traités à l’olanzapine. Schirmbeck et al. (131) ont alors modifié les paramètres des études pour inclure un durée longitudinale de 12 mois, et trouvèrent des résultats comparables. Au départ, la prévalence des SOCs et leur sévérité était plus forte dans le groupe 1 que dans le groupe 2, tout comme la sévérité des obsessions et des compulsions, notées séparément. Le même schéma a été retrouvé au bout de 12 mois, avec en plus une tendance à la persistance et à l’aggravation des SOCs dans le groupe 1 par rapport au début. Ces résultats suggèrent que Schirmbeck et al n’ont pas seulement découvert la preuve des effets de la clozapine pour l’induction des SOCs, mais aussi sa propension à maintenir ou à aggraver les SOCs au cours du temps.

Scheltema Bedouin et al. (53) ont aussi conduit des comparaisons de traitements et les patients schizophréniques examinés prenaient de la clozapine, de l’olanzapine, de la rispéridone ou aucun traitement, et l’étude comportait deux bras comparatifs supplémentaires qui concernaient la parenté et un groupe contrôle. La prévalence des SOCs était plus élevée chez les patients que chez leurs parents au premier degré et que chez les sujets du groupe contrôle. La prévalence des SOCs était aussi plus forte dans le groupe clozapine (38,9 %) comparativement à la rispéridone (23,2 %), à l’olanzapine (20,1 %) ou sans traitement (19,6 %). La sévérité des SOCs ne différait pas sensiblement entre les groupes de traitement, ce qui contredit les études précédentes. Grassi et al. (132) ont mené des comparaisons de traitements AP2G parmi 60 patients schizophrènes. Dans le groupe entier où 26,6 % des patients satisfaisaient aux critères du TOC, les patients traités à la clozapine avaient tendance à avoir une prévalence et une sévérité plus élevées de TOC que les patients avec un autre traitement AP3G. Cette différence de prévalence devient significative lorsque l’on analyse la durée de la maladie, du traitement antipsychotique, l’utilisation d’antidépresseurs, et la sévérité des symptômes schizophréniques. Des faits  similaires ont été observés pour des schizophrénies débutantes après que De Haan et al. (113) aient relevé l’apparition et l’aggravation de symptômes obsessionnels plus nombreux chez les patients traités à la clozapine par rapport à ceux traités par d’autres antipsychotiques. Ces différences observées dans la sévérité des SOCs au travers des études peut-être une conséquence partielle de la variabilité génétique entre les sujets. Cai et al. (20) ont montré que le genotype AA du SLC1A1 rs2228622 et du génotype TT du GRIN2B rs890 interagissent chez les patients schizophréniques traités par la clozapine pour prédire des SOCS d’une plus grande sévérité comparativement aux patients qui avaient n’importe quelle autre combinaison génotypique de ces loci.

Néanmoins, les tendances globales suggèrent que la clozapine peut avoir plus d’effets SOCs en comparant aux autres antipsychotiques.

Effet de la durée du traitement à la clozapine sur les SOCs

Scheltema Bedouin et al. (53) ont étudié les effets de la durée du traitement à la clozapine sur les SOCs et ont trouvé un prévalence de SOCs sensiblement supérieure chez les patients traités depuis plus de 6 mois par rapport à ceux traités depuis moins de 6 mois. Lin et al. (126) ont aussi observé une durée plus longue du traitement clozapine chez les patients schizophréniques avec des SOCs comorbides, par rapport à ceux n’ayant pas de comorbidité SOC. Toutefois, Ertugul et al (127) n’ont pas trouvé de lien entre ces variables. La durée du traitement a également été observée comme corrélée positivement à la sévérité des SOCs, comme observé par Schirmbeck et al. (57). Au total, ces résultats suggèrent que l’usage prolongé de clozapine peut être liée à une plus grande prévalence et sévérité des SOCs, mais de plus amples recherches sont souhaitées.

Effets de la dose et de la concentration sérique de clozapine sur les SOCs

Lin et al. (126) ont étudié le lien entre les SOCs et la concentration plasmatique de la clozapine et de ses métabolites norclozapine et clozapine-N-oxyde. Les résultats montrent de plus fortes concentrations de clozapine et de norclozapine chez les cas comorbides-SOCs que chez les cas sans SOCs. Aucune différence significative n’a été observée pour la clozapine-N-oxyde. Ces découvertes ont été faites malgré des doses similaires d’un groupe à l’autre. Des recherches complémetaires ont été réalisées par Schirmbeck et al. (57), cette fois-ci en termes de sévérité. Les résultats montrèrent que la sévérité des SOCs était liée à la dose de clozapine, mais pas à sa concentration sérique. Toutefois Mukhopadhaya et al. (54), Ertugul et al. (127), et Doyle et al. (130) n’ont pas trouvé de lien entre la dose de clozapine et les SOCs. Les résultats d’études suggèrent que la dose de clozapine peut ne pas être directement liée à la prévalence ou à la sévérité des SOCs. Les effets seraient plutôt indirectement causés par des différences dans le métabolisme de la clozapine.

Les SOCS induits par l’olanzapine dans la schizophrénie

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Comme pour la clozapine, les études de cas fournissent une vue sur les effets de l’olanzapine sur les SOCs émergents (133, 134) et aggravés (133, 135, 136), quelques articles documentant les TOC induits par l’olanzapine (136 à 138). Toutefois, quelques études relèvent aussi des bénéices thérapeutiques de l’adjonction d’olanzapine dans la diminution des SOCs chez les patients TOC résistant au traitement (139 à 142), et même chez les patients schizophrènes avec SOCs (105).

Effets de l’olanzapine sur la prévalence et la sévérité des SOCs

Comme précédemment mentionné, Schirmbeck et al. (57) ont recherché les effets combinés de l’olanzapine et de la clozapine (groupe I) sur les SOCs comparés à l’aripiprazole et l’amisulpride (groupe II). Bien que l’olanzapine n’ait représenté que le tiers du groupe I (33,3 %), les résultats ont montré que la prévalence des SOCs et leur sévérité était sensiblement supérieure dans le groupe I par rapport au groupe II. Des observations similaires ont été faites dans les études précédemment mentionnées par Schirmbeck et al. (131) et Ongur et Goff (50). Toutefois, à cause du mélange des traitements, il est possible que ces résultats soient obtenus principalement par les effets de la clozapine. De ce fait, pour discerner plus clairement le rôle de l’olanzapine, des analyses par traitement sont nécessaires.

Dans les études qui ont évalué individuellement les effets de l’olanzapine (cf tableau 2), la prévalence estimée des SOCs a s’étale entre 11 % et 20 % d’après Lim et al. (128) et Scheltema Bedouin et al. (53). Les résultats sur la sévérité des SOCs sont variables. De Haan et al. (143) ont cherché à évaluer la corrélation clinique chez les patients adolescents internés qui étaient déjà sous traitement, ou bien passaient à ce traitement aléatoirement,  olanzapine ou rispéridone. Les résultats ont montré que la sévérité des SOCs ne diffère pas entre les AP2G entre ceux qui prenaient déjà les AP2G et ceux qui commençaient le traitement. Toutefois, dans le groupe de ceux qui poursuivaient le traitement initial AP2G, le groupe olanzapine avait tendance à présenter les SOCs de sévérité plus élevée que ceux du groupe rispéridone dès le départ, avec une différence sensible qui s’établissait à 6 semaines. A la semaine 6, l’incidence des TOC était également plus élevée parmi les patients traités à l’olanzapine qu’à la rispéridone. Ces résultats indiquent que l’olanzapine pourrait avoir une propension plus forte à long terme d’induire des SOCs qu’à court terme.

Malgré des paramètres d’étude similaires, ces résultats diffèrent de ceux de Van Nimwegen et al. (144) suite à un examen longitudinal de la sévérité des SOCs chez des adolescents traités à l’olanzapine, à 6 semaines. Les réultats montrèrent que l’olanzapine réduisait sensiblement la sévérité des SOCs comparée à la rispéridone pendant la durée de l’étude. Par contre, Baker et al. (145) n’ont pas trouvé d’effets de l’olanzapine sur les SOCs suite à un essai à 6 semaines en double-aveugle et contrôlé par placebo. Bien que l’olanzapine semble jouer un rôle comme vecteur des SOCs, la nature de ces effets demande de plus amples recherches.

Les effets de la durée du traitement olanzapine sur les SOCs

De Haan et al. (143) ont découvet que la durée du traitement à l’olanzapine était liée à la sévérité des SOCs. Les résultats ont montré que les patients traités au moins 12 seamines avaient des SOCs sensiblement plus sévères par rapport aux patients traités moins de 12 semaines. Toutefois, Shirmbeck et al. (57) et Scheltema Bedouin et al. (53) n’ont pas observé de lien entre la durée du traitement olanzapine et, respectivement, la sévérité des SOCs ou leur prévalence.

Les effets de la dose et de la concentration sérique de l’olanzapine sur les OCS

Seul Schirmbeck et al. (57) a étudié les effets de la dose et des niveaux sériques sur la sévérité des SOCs et n’a trouvé aucune corrélation. Des recherches supplémentaires sont nécessaires pour élucider plus clairement les effets de ces variables de traitement pendant une thérapie à l’olanzapine.

Les SOCs induits par la rispéridone dans la schizophrénie

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La rispéridone a été amplement étudiée dans la littérature descriptive, avec de multiples études de cas qui documentent ses effets sur les SOCs. En particulier, les faits suggèrent que l’administration de rispéridone est liée à l’apparition de novo et à l’exacerbation de SOCs dans la schizophrénie (64, 146 à 149), avec un lien démontré entre la sévérité des SOCs et l’augmentation de la dose de rispéridone (150). Les SOCs induits par la rispéridone répondent au traitement par des agents anti-obsessionnels comme la sertraline (ndt: Zoloft@) et la clomipramine (ndt:Anafranyl@) (147, 150). A contrario, la rispéridone a aussi été recommandée comme thérapie supplétive pour les TOCs réfractaires (102, 151), avec un degré d’efficacité selon les sous-types de symptômes et les comorbidités (152). D’autres faits décrivent la rispéridone comme traitement de première intention pour les TOCs sévères chez les patients nécessitant une réponse thérapeutique plus rapide que celle typiquement observée avec une traitement traditionnel aux ISRS/SSRI (153).

Peu d’études expérimentales ont examiné les SOCs induits par la rispéridone (cf Tableau 2), avec une information limitée disponible sur les effets de la dose, de la durée et des concentrations sériques. Toutefois, les études décrites précédemment dans cette revue ont fourni quelques éclairages. Scheltema Bedouin et al. (53) ont identifié une prévalence de SOCs de 23,2 % parmi 149 patients traités à la rispéridone, et on trouvé que la durée du traitement n’était pas liée avec la prévalence des SOCs. Lim et al. (128) ont rapporté une prévalence de 3 ,4 % de SOCs émergents chez les patients traités à la rispéridone, et Mahendran et al. (129) ont montré que la rispéridone était responsable de 33 % des SOCs induits par les AP2G. Van Nimwegen et al. (144) ont aussi trouvé que la rispéridone menait à une sévérité des SOCs plus élevée que pour l’olanzapine. Par contre, De Haan et al. (143) ont trouvé l’inverse, avec une plus faible sévérité et prévalence de SOCs chez les patients rispéridone par rapport à ceux traités par l’olanzapine. Des résultats similaires ont été documentés par Veznedaroglu et al. (154) après la découverte d’une nette diminution de la sévérité des SOCS après deux mois de traitement de la schizophrénie à la rispéridone.

Au total, la preuve expérimentale des SOCs induits par la rispéridone en schizophrénie est variable et ces différences peuvent refléter des effets de dose, comme observé dans des études de cas. Par conséquent, de futures recherches devraient se préoccuper d’identifier le rôle de ces paramètres d’un tel traitement dans ce phénotype induit par les psychotropes.

SOCs induits par d’autres AP2G dans la schizophrénie

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L’information sur les effets des autres AP2G sur les SOCs est limitée pour la schizophrénie, la majorité des faits provenant seulement d’études descriptives. Malgré des cas décrivant des SOCs de novo chez certains patients (155), l’aripiprazole (ndt:Abilify@) a été fréquemment évalué comme de risque faible pour les SOCs et de fait, a montré souvent améliorer les SOCs en traitement ajouté dans la schizophrénie (98, 100, 110, 156). Le même résultat a été observé lors d’un essai de paradigme par Glick et al. (157), en complément suite au travail précédemment décrit de Schirmbeck et al. (57, 131). En fait, Lim et al. (128) on observé que les patients traités à l’aripiprazole ne développaient aucun SOC, pas plus que les patients traités à l’amisulpride (ndt:Solian@), quetiapine (ndt:Xeroquel/Seroquel) ou ziprazidone. Toutefois, une étude de cas par Kim et al. (158) a documenté de développement de SOCs de novo après un traitement séquentiel d’aripiprazole puis de ziprazidone. Le même cas a  présenté des améliorations des SOCs suite au passage à l’amisulpride.
Enfin le rôle de la quétiapine dans les SOCs induits par les AP2G n’est pas clair car des études de cas décrivent sa capacité d’induction ou d’aggravation des SOCs  chez des patients schizophréniques (159 à 163), alors que d’autres relèvent sa capacité thérapeutique pour les TOC réfractaires dans certains cas (161, 164, 165), mais pas tous (166, 167). Les études de cas ont aussi décrit la capacité de la palipéridone (ndt: Xeplion@) à améliorer les SOCs résistants dans la schizophrénie (168), et le fait que la clothiapine (ndt:ou clotiapine : Entumin@, non autorisé en France) induise des symptômes compulsifs non préexistants (169).

Discussion

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Conséquences cliniques

Cette revue de la littérature des études expérimentales fournit la preuve du rôle à la fois de l’olanzapine et, de manière plus forte, de la clozapine dans l’induction et l’aggravation de SOCs dans la schizophrénie. Cette revue suggère aussi que les autres AP2G antisérotoninergiques peuvent être impliqués comme facteurs de SOCs mais leurs effets exacts doivent encore être clairement déterminés. En fait, là où la plupart des AP2G ont été inversement impliqués dans l’amélioration des SOCs dans le traitement de TOC résistants, de tels résultats sont sous-représentés dans les cas évaluant la clozapine (102, 151, 170). Bien que les antipsychotiques puissent offrir un répit des symptômes pour les patients avec un diagnostic de schizophrénie, ces bénéfices peuvent être annulés par les SOCs induits par les AP2G. Cette comorbidité peut non seulement aggraver le pronostic, comme montré dans cette revue, mais peut aussi affecter l’observance au traitement. Il est donc d’une importance majeure que les cliniciens soient formés à reconnaître un large spectre de phénotypes comorbides cliniques et discernent les SOCs des comportements purement psychotiques. De plus, la surveillance courante des patients recevant un traitement AP2G, en particulier la clozapine et l’olanzapine, pour des SOCs émergents ou exacerbés, devrait être inclue dans la pratique clinique régulière. La surveillance des SOCs est importante durant toute la durée du traitement, même pour les patients schizophrènes chroniques, car les SOCs induits par les AP2G peuvent s’aggraver dans le temps. Lorsque les SOCs se produisent, les patients devraient voir leur traitement modifié soit pour introduire un antipsychotique avec une moindre affinité 5HT2 ou, en cas d’échec, tout antidépresseur en adjonction ayant montré son efficacité à réduire les SOCs sans aggraver les symptômes psychotiques (p. ex, la fluvoxamine) (146, 171, 172).

Limites

Les limites méthodologiques de la littérature passée en revue limitent à leur tour les conclusions qui peuvent être tirées aujourd’hui. À cause de la conception intersectionnelle et naturaliste mise en œuvre dans la plupart des études inclues, les problèmes suivants devraient faire l’objet de recherche :

a/ l’utilisation de médications concomitantes, incluant de multiples antipsychotiques et/ou antidépresseurs, peut avoir faussé les résultats, spécialement par la suppression de SOCs potentiels dans le cas d’adjonction d’ISRS/SSRI ;
b/ Du fait que la clozapine est prescrite couramment chez les patients résistants aux traitements, de plus hauts ratios de sévérité de SOCs, dans certains cas, peuvent être le résultat d’une psychopathologie plus grave à la base plutôt que du traitement lui-même.
c/ Les évaluations rétrospectives sur l’apparition de SOCs et des niveaux des symptômes pré-traitement peuvent être sujets à des biais ou à des souvenirs imprécis.
d/ En l’absence d’échantillon longitudinal, les véritables liens de cause ne peuvent être posés.

Malgré ces limitations, les études expérimentales disponibles ont fourni une preuve préalable du rôle des SGAs, en particulier l’olanzapine et la clozapine, dans l’induction et l’aggravation des SOCs dans la schizophrénie. Toutefois, pour élucider plus clairement le rôle exact de ces agents, des recherches plus approfondies et tenant compte de ces limites,  sont recommandées.

Perspectives

Les futures études tireraient bénéfice d’une surveillance prospective des SOCs au cours du temps depuis le début du traitement AP3G. Dans les cas où de multiples produits sont examinés, les patients devraient être randomisés sur le traitement en suivant la règle du double-aveugle. Les paramètres d’essais devraient inclure une dose et une durée fixe d’AP2G lorsque possible, avec en plus un test des niveaux de concentration pour confirmer l’observance au traitement. Les niveaux sériques des métabolites des psychotropes permettraient aussi de rechercher l’effet des niveaux sériques sur les SOCs. Les patients devraient être exclus au cas où ils prendraient plusieurs médications, en particulier des ISRS/SSRI, ou devraient avoir ces médications réduites, et interrompues pendant un minimum de 2 semaines d’élimination avant l’étude. Ceci permettrait des évaluations plus précises des SOCS induits et permettrait d’établir les liens de cause.

Comme précédemment mentionné, le phénotype clinique des SOCS induits par les AP2G peut être sous-tendu en partie par des causes génétiques, d’après le résultat des études génétiques. À ce jour, les variations des gènes encodant DLGAP3, SLC1A1 et GRIN2B ont été impliquées dans les SOCS induits (65, 70, 71). En tenant compte de cela, il serait productif d’étendre les recherches génétiques pour inclure d’autres variants impliqués dans le risque de TOC (cf Paul et al. (68 ) ). Un candidat intéressant est le gène 5HT2A, dont les variants comme C516T (173), G1438A (174), T102C et His452Tyr (175) ont été impliqués dans le risque de TOC et/ou dans la réponse thérapeutique à la clozapine. Le polymorphisme Ser9Gly de DRD3, un gène impliqué dans le risque de TOC, a aussi été associé avec la réponse aux AP2G dont la clozapine et l’olanzapine (176). Pour finir, l’information de cette revue a souligné les effets potentiels du métabolisme des psychotropes sur les résultats en terme de SOCs. En considérant que les différences dans le métabolisme des psychotropes peut, en réalité, créer une variabilité dans la réponse au traitement (177 à 180), les recherches sur les gènes encodant les enzymes de métabolisation des antipsychotiques, comme l’enzyme CYP2D6 cytochrome P450, peuvent nous apprendre comment les AP2G  produisent des résultats différents en terme de SOCs. Globalement, il serait avantageux de génotyper d’autres polymorphismes dans toutes ces régions génétiques pour identifier les effets du gène entier, et/ou de conduire une GWAS libre d’hypothèses. De plus, il serait instructif de combiner les recherches génétiques et la spectroscopie par résonance magnétique (IRM), qui peut fournir une vue des mécanismes neurobiologiques impliqués dans les SOCs induits par les AP2G.

Conclusions

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Les études expérimentales, bien que limitées, suggèrent que la clozapine confère le plus grand risque de SOCs dans la schizophrénie, avec 20 à 28 % des patients traités par la clozapine présentant des SOCs de novo, en plus des 10 à 18 % présentant une exacerbation de SOCs préexistants. La clozapine peut aussi produire un TOC caractérisé dans cetains cas. L’olanzapine est un autre psychotrope à risque élevé de SOCS secondaires qui se produisent chez 11 à 20 % des patients traités à l’olanzapine. A ce jour, il n’y a pas suffisamment de preuves pour caractériser les effets des autres AP2G en termes de SOCs. Malgré quelques études expérimentales sur le rôle d’une plus longue durée de traitement et des facteurs génétiques médiateurs des SOCs induits, davantage de recherche est nécessaire pour clairement élucider ces liens. Sur la base de ces résultats, la surveillance courante des SOCs et les modifications dans les traitements devraient être en place pour ces patients et pour toute la durée du traitement AP2G, en particulier lors de l’administration de clozapine ou d’olanzapine. De futures recherches en imagerie neurologique fonctionnelle et en pharmacogénétique pourraient couvrir les mécanismes fonctionnels qui pourraient être exploités pour atténuer les SOCs induit par les AP2G, tout en préservant les énéfices attendus du traitement. Il est très important cliniquement de considérer que la clozapine est la seule pharmacothérapie qui montre une efficacité supérieure sur les autres AP2G dans la schizophrénie résistante aux traitements, et peut donc être le seul traitement disponible pour réduire la psychose chez certains patients.

Annexes

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Compatibilité aux normes éthiques : conflits d'intérêt