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Clozapine (Leponex@) : effets secondaires

Par Neptune

le 10/02/2016⎙▼

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Mise à jour du 8 décembre 2018 : ajout du risque de démence d'Alzheimer

Avant-propos

Il existe encore aujourd'hui, en France notamment, un vrai manque d'information précise sur chaque psychotrope. Les sites d'information officiels donnent une information tronquée notamment au niveau des chiffres, et il est ainsi difficile d'analyser le rapport "bénéfices/risques" des médicaments.

Les effets indésirables sont ici traités avant les considérations sur l'efficacité, car ils sont moins bien documentés. Nous reprendrons ultérieurement l'analyse d'efficacité. La recommandation de l'American Psychiatric Association : "le choix d'un antipsychotique sera fait en considérant en premier lieu son profil de tolérance pour une personne donnée" n'est pas forcément applicable à la clozapine, qui est toujours prescrite après échec des autres antipsychotiques.

Pourquoi la clozapine ?

La première de ces compilations est consacrée à la clozapine, car cela nous a été demandé en premier par nos adhérents. D'autre part, c'est le premier "antipsychotique" dit de "seconde génération", et bien le connaître permet de comprendre en grande partie la politique de commercialisation et de "recherche" de tous les antipsychotiques dits de "seconde génération".

Sommaire

Presentation, indications officielles

Dose, concentration

Effets indésirables

Rechercher tous les articles publics de Neptune faisant référence à la clozapine

Indications officielles

La clozapine est un antipsychotique (anciennement : neuroleptique) dit de "seconde génération" ou encore "atypique". C'est le plus ancien de la seconde génération des antipsychotiques.

En France, comme dans la plupart des pays :

La clozapine est prescrite aux personnes ayant un diagnostic de schizophrénie et pour lesquels les autres traitements se sont avérés inefficaces, ou qui présentent avec d'autres neuroleptiques, y compris les antipsychotiques de seconde génération ou "atypiques", des effets indésirables neurologiques sévères, impossibles à corriger. La "résistance au traitement" qui conduit à la clozapine, est définie comme l'absence d'amélioration clinique satisfaisante malgré l'utilisation d'au moins deux antipsychotiques différents, dont un antipsychotique de seconde génération, prescrits à posologie adéquate pendant une durée suffisante. (1)
La clozapine est également prescrite pour le traitement des troubles psychotiques survenant au cours de l'évolution de la maladie de Parkinson, en cas d'"échec de la stratégie thérapeutique habituelle", car elle est réputée moins ajouter d'effets parkinsoniens à la maladie de Parkinson que d'autres antipsychotiques (1)

La limitation est due au risque d'agranulocytose (voir tableau ci-dessous), d'environ 1 %, très grave, et qui a justifié l'interdiction de ce produit entre 1975 et 1992. La prescription ne peut être faite que :

par un psychiatre ou un neurologue,
avec sur l'ordonnance, et lors de son renouvellement, preuve ou attestation que les analyses hématologiques ont été faites et prouvent que la numération leucocytaire (nombre de globules blancs) est ≥ 3500/mm3 [3,5 x 109/l] et que le nombre absolu de polynucléaires neutrophiles (PNN) est ≥ 2000/mm3,
avec certitude que la formulation en globules blancs (GB) et en nombre absolu de polynucléaires neutrophiles (PNN) pourront être déterminés régulièrement aux intervalles d'une fois par semaine pendant les 18 premières semaines de traitement et, ensuite, au moins toutes les 4 semaines durant toute la durée du traitement, (1)
le pharmacien n'est pas autorisé à délivrer de la clozapine si ces garanties ne sont pas apportées.

De nombreuses situations contre-indiquent la clozapine. (1)

Les associations dangereuses sont nombreuses, et assez bien décrites sur le site de l'ANSM (1).

Tout prescription ne respectant pas ces indications et conditions d'autorisation, engage la responsabilité du prescripteur, et ce dernier doit impérativement justifier les raisons de sa prescription par "l'état des connaissances scientifiques. (2)

"Occupation des récepteurs centraux muscariniques acétylcholine par la clozapine"

(1) Source : Base de données publique des médicaments, France, ou Fiche de l'ANSM

(2) Loi L5121-12-1 du code de la Santé Publique

Doses et concentration

La dose ou plutôt l'intervalle de doses de la "fenêtre thérapeutique", varie d'un individu à l'autre en fonction de son poids, de son âge, de son métabolisme particulier et d'origine génétique, du fait de fumer ou non, etc. (4)

La concentration "normale" est de 350 ng/ml, mais la clozapine peut être, chez certaines personnes, efficace sous cette concentration, ou ne l'être qu'à une concentration supérieure. La surtoxicité commence à 1000 ng/ml. La toxicité est présente quelle que soit la dose, comme pour la plupart des médicaments.

La concentration doit être d'autant plus diminuée que la personne est âgée ou souffre de troubles neurologiques ou neurodégénératifs.

Elle doit impérativement être vérifiée régulièrement au début, puis :

moins une fois par an
en cas d'effets indésirables ou d'apparition/aggravation de ces derniers
en cas d'association avec tout autre médicament.

Le dosage en mg ci-après est donc indicatif et ne veut rien dire, il permet de "situer" une ordonnance et de demander des justifications et analyses de concentration.
- Premier épisode de schizophrénie : 100 à 250 mg/j. Progression graduelle par 12,5, 25 ou 50 mg selon tolérance
- Multiples épisodes aigus : 300 à 800 mg/j (3)
- Maladie de Parkinson : 25 à 37,5 mg/j, exceptionnellement 50mg/jour et ne devant en aucun cas dépasser 100mg/j (1)

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(3) F. Thibaut, N. Franck, "Prescrire les antipsychotiques", 2015.

(4) Voir notre article La pharmacologie et nous - bases de pharmacocinétique

Effets secondaires ou indésirables

Nous ne présentons que les effets secondaires de la clozapine prise sans aucun autre produit. La prise de plusieurs produits augmente en général les effets secondaires. Nos informations ne se substituent pas à celles de votre médecin ou psychiatre, que vous devez consulter en cas de doute ou d'inquiétude.

Tous

Cardiovasculaires

Neurologiques

Metaboliques

Endocriniens et sexuels

Immunitaires

Autres

	Prévalence (1)	Incidence (1)	CT/MT/LT
Cliquer sur une ligne pour voir le détail
Anomalies à l'ECG	31%	17,50%	CM MT LT
Définition Électrocardiogramme avec anomalies. Une population traitée par un autre neuroleptique et ayant 13 % d'anomalies, est passée à la clozapine et a révélé 31 % d'anomalies (n). Les auteurs ont estimés que les anomalies étaient bénignes, sans lien avec l'hypotension ou la tachycardie observée par ailleurs. Statistiques La notice officielle (a) indique une incidence entre 1 % et 10%. Selon une étude coréenne publiéee en 2000, "le passage à la clozapine fait passer la prévalence de 13,6% à 31,1%" (n), cependant elle ne dit pas, dans le résumé, quel est la durée de l'étude. Nous en retenons que l'incidence est probablement supérieure à 31% sur un an, et une incidence sur une durée inconnue de 31,1 - 13,6 = 17,5%. La prévalence en population générale est de 7 % (o) Les anomalies à l'ECG augmentent le risque de myocardite et de myocardiopathie qui sont d'autres effets secondaires de la clozapine, il est donc particulièrement recommandé de surveiller l'ECG.
Hypertension	27%	12%	CT MT LT
Définition Pression artérielle systolique supérieure à 140 mm ("14") et une pression artérielle diastolique supérieure à 90 mm ("9"). Statistiques La prévalence indiquée de 27 % (k) est mesurée après 5 années sous clozapine, et porte sur la tranche d'âge "moyenne" (28 à 44 ans). Elle est de l'ordre de 4% pour la population générale de la même tranche d'âge (j). L'incidence à 6 semaines est de 4% selon les études fournies par les laboratoires, mais de 12% selon une étude en conditions cliniques réelles (b1). Gravité L'hypertension augmente le risque de myocardite et myocardiopathie qui sont d'autres effets secondaires de la clozapine, il est donc particulièrement recommandé de surveiller l'hypertension. Le stress de la consultation fait monter la tension artérielle chez 25 % des personnes. Il est conseillé donc d'être reposé et détendu lors de la prise de tension. La notice officielle (a) indique une incidence de 1 à 10 % à court terme, ce qui sur le long terme ne condredit pas la prévalence de 27 %
Tachychardie	25%	17%	CT ML LT
Définition Accélération anormale du rythme cardiaque : au dessus de 100 pulsations par minute pour un adulte, plus pour des enfants dont le rythme normal est plus élevé. Statistiques La notice officielle (a) indique une incidence de 10% à 100%. La Food and Drug Administration (USA) ne précise pas la signification exacte du chiffre de 25% (i). L'incidence à 6 semaines est de 17% (b1) La prévalence en population générale est de 1,6 %. Gravité L'hypertension augmente le risque de myocardite et myocardiopathie qui sont d'autres effets secondaires de la clozapine, il est donc particulièrement recommandé de surveiller la tachychardie.
Hypotension	10%	10%	CT MT LT
Définition Pression artérielle systolique (au moment de la contraction du coeur, donc la plus forte et la première mesurée) inférieure à 9 soit 90 mm de mercure. Statistiques La prévalence annuelle est difficile à mesurer car une hypotension passagère n'est pas significative. L'incidence à 6 semaines est de 9% à 13 % selon les sources (b1). La notice officielle (a) indique une incidence "indéterminée" d'hypotension non orthostatique. La syncope en est une des aggravations. Gravité L'hypotension augmente le risque de myocardite et myocardiopathie qui sont d'autres effets secondaires de la clozapine, il est donc particulièrement recommandé de surveiller l'hypotension. L'introduction ou la réintroduction trop rapide de la clozapine augmente considérablement ce risque (y). La prévalence en population générale est de 5 % : elle a été mesurée en Irlande par monitoring 24/24 (h).
Hypotension orthostatique	10%	9%	CT MT LT
Définition Chute de tension systolique (premier chiffre) de plus de 20mm de mercure lors du passage de la position allongée à la position debout. Certaines définitions prennent 25mm, et 10mm pour la tension parasystolique. Statistiques L'incidence de 9 % (b) est celui des cas de chute de tension systolique de plus de 25mm et de tension parasystolique de plus de 10mm, il peut donc être plus élevé en prenant la définition standard. Young estime que l'hypotension orthostatique survient surtout lors des 4 à 6 premières semaines de traitement, ou lors d'une augmentation de dose, pour se stabiliser ensuite. La notice officielle (a) indique une incidence de 1 à 10 % à court terme. La prévalence en population générale est d'environ 5 % des moins de 65 ans (m). Elle serait induite par les propriétés antiadrénergiques de la clozapine (b). Les auteurs conseillent de ... se lever doucement. La syncope en est une aggravation. Gravité L'hypotension orthostatique augmente le risque de myocardite et myocardiopathie qui sont d'autres effets secondaires de la clozapine, il est donc particulièrement recommandé de surveiller l'hypotension orthostatique.
Syncope	7,00%	6%	CT MT LT
Définition Brève perte de conscience due à un manque d'irrigation cérébrale Statistiques La notice officielle (a) indique une incidence de 1 à 10 % à court terme. Une méta-analyse US indique une incidence de 6% (b1) La prévalence en population générale est de 0,60 %. Gravité Conséquence de l'hypotension, la syncope est un signe d'alerte important pour la prévention de complications graves que sont les myocardites et cardiomyopathies, entre autre.
Myocardites, cardiomyopathies	0,50%	1%	CT MT LT
Définitions La myocardite est une inflammation du myocarde - muscle cardiaque. La cardiomyopathie désigne un ensemble des maladies du muscle cardiaque . Statistiques Il survient 0,7 à 1 % de myocardites en début de traitement à la clozapine (d), avec un pic à la 3eme semaine. Le taux de décès est de 10 % des personnes traitées, et la chronicisation concerne 40 % des personnes. Le chiffre de prévalence de 0,5% est donc celui des myocardites persistantes. La notice officielle (a) indique une incidence de 0,1 % à 1 % pour le collapsus circulatoire, l'arythmie, la myocardite, la péricardite et les épanchement péricardiques, et de 0,01 % à 0,1 % pour les cardiomyopathies et arrêts cardiaques. Elle indique que la fréquence est "indéterminée" pour l'infarctus du myocarde parfois fatal, la douleur thoracique/angor, la fibrillation auriculaire, les palpitations, l'insuffisance de la valve mitrale associée à une cardiomyopathie induite par la clozapine. Elle indique en outre : "Une myocardite ou une cardiomyopathie doivent être suspectées chez les patients qui présentent une tachycardie persistante au repos, en particulier pendant les deux premiers mois de traitement, et/ou des palpitations, des arythmies, des douleurs thoraciques et d'autres signes et symptômes d’insuffisance cardiaque (ex : fatigue inexpliquée, dyspnée, tachypnée), ou des symptômes qui miment un infarctus du myocarde. Gravité Si une myocardite ou une cardiomyopathie sont suspectées, le traitement par Leponex doit être interrompu immédiatement et le patient doit être adressé immédiatement à un cardiologue. Les patients qui ont présenté une myocardite ou une cardiomyopathie induite par la clozapine ne doivent pas être réexposés à la clozapine". La prévalence en population générale n'est pas connue.
Thromboembolie	0,04%	0,04%	CT MT LT ?
Définition La maladie thromboembolique veineuse (MTE, MTEV) se caractérise par l'apparition d'un caillot sanguin dans une veine qui altère la circulation sanguine. Elle se manifeste sous forme de phlébite (ou thrombose veineuse profonde), qui affecte surtout les membres inférieurs, et sous forme plus grave d'embolie pulmonaire, qui touche les poumons. Selon R. Richieri, R. Padovani et C. Lançon, "les neuroleptiques typiques et atypiques ont été associés à un risque accru de thrombose veineuse (phlébite) et d'embolie pulmonaire. La clozapine semble être la molécule la plus à risque de ce type de complication". (e) Statistiques Une étude suivant 13081 personnes sur 6 ans (g) a constaté 5 cas de thromboembolie, soit 0,038 % assez peu et à peine plus que la population contrôle ne prenant rien (3 cas). La notice officielle (a) indique une incidence entre 0,01 à 0,1 %. L'incidence des notices de laboratoires étant le taux de survenue dans les premiers mois d'un essai en phase 2, on en déduira une prévalence à un an de l'ordre de 0,04 % à 0,4 %. La prévalence en population générale est de 0,12 % (f) Gravité Risque vital à court terme
Anomalies à l'EEG	72%	inconnue	CT MT LT
Altérations de l'électro-encéphalogramme. Gravité Surveillance indispensable liée au risque de convulsions épileptiques. Statistiques La notice officielle (a) indique une incidence de 1% à 10%, mais une étude US de 1993 indique une prévalence de 72% pour les seules anomalies épileptiformes. (d1). La prévalence en population générale est de 23% (e1)
Hypersalivation	48%	30%	CT MT LT
Définitions : l'hypersalivation (synonyme : "sialorrhée") est la secrétion excessive de salive. L'hypersialorhée (synonyme : "ptyalisme") une hypersalivation avec débordement de salive (le fait de "baver"). Dans le cas de la clozapine, elle peut être abondante, particulièrement pendant le sommeil. Statistiques La notice officielle (a) indique une incidence de "10% à 100%" pour l'hypersalivation. L'incidence la plus souvent relevée est de 30 % (c), l'étude internationale Intersept a relevé un prévalence de 48% à deux ans. (b1))(i). Bien que le stade d'hypersialorrhée (débordement) soit qualifié par le terme "souvent", on ne trouve pas de chiffres précis dans les études. La prévalence en population générale est inconnue. L'hypersalivation sous clozapine serait due à l'agonisme du récepteur cérébral M4, et des propriétés anti alpha1/ anti-alpha2. Traduction (anglais) Hypersalivation ou "salivary hypersecretion" (sialorrhée), drooling (hypersialorrhée).
Symptômes obsessionnels-compulsifs	38%	inconnue	CT MT LT
Définition Les symptômes obsessionnels-compulsifs sont des obsessions et/ou des compulsions atteignant ou n'atteignant pas la sévérité du diagnostic de "trouble obsessionnel compulsif". Statistiques La clozapine est le psychotrope dont le risque de SOC est le plus élevé dans la schizophrénie, avec 20 à 28 % des patients traités développant des SOC non préexistants, plus 10 à 18 % connaissant une aggravation de SOC préexistants (p) (p1). Il y a d'autant plus de SOCs que la dose est élevée, et que le traitement se poursuit (prévalence supérieure pour les personnes traitées depuis plusieurs années) La notice officielle (a) n'indique pas cet effet secondaire. Les troubles psychiatriques "nervosité et agitation" y sont relevés pour moins de 1 %, le délire et la confusion y étant eux qualifiées de "très rares" (moins de 0,1%) La prévalence en population générale des symptômes obsessionnels-compulsifs (avec ou sans trouble obsessionnel-compulsif caractérisé) est estimée à 1 % si l'on se base sur la description du DSM-IV-TR pour le trouble de la personnalité obsessionnelle-compulsive, défini par les mêmes symptômes mais sans que le critère du trouble obsessionnel-compulsif ne soient remplis. Elle est de 3% à 10 % suivant la même source, pour les personnes consultant en psychiatrie. Traduction anglaise : obsessive-compulsive symptoms (OCS).
Démences (dont Alzheimer)	voir description	13 %	LT
Statistiques Les propriétés anticholinergiques élevées de classe ABC3 de la clozapine sont liées à une augmentation du risque à long terme de démence de 13% selon une étude publiée en 2018 et portant sur 44000 personnes (z2) La notice officielle (a) ne mentionne pas cet effet secondaire. La prévalence en population générale est de 1,5% entre 60 et 65 ans, et double ensuite tous les 5 ans (Inserm)
Insomnies	26%	inconnue	CT MT LT
Statistiques Si 26 % des personnes sous clozapine se plaignent d'insomnie (t), toutes les observations et rapport scientifiques établissent qu'au contraire la clozapine provoque de l'hypersomnolence (u). Toutefois, hypersomnolence et durée excessive de sommeil ne sont pas contradictoires avec la survenue d'insomnies, ni même d'une insomnie chronique caractérisée. En l'absence d'étude spécifique sur la relation entre clozapine et insomnie, on retiendra le chiffre de prévalence de 26 % issu des retours de patients. La notice officielle (a) ne mentionne pas cet effet secondaire. La prévalence en population générale est de 9,5% (e1)
Céphalées	10%	10%	CT
Maux de tête. Statistiques L'incidence de maux de tête apparaissant après l'introduction de la clozapine est de 10% à 6 semaines, et elle diminue à moyen et long terme (b1). Comme ils s'estompent assez vite, on retiendra une prévalence égale à 10%, faute de sources. La prévalence annuelle en population générale est de 47 %, 5 % pour la céphalée chronique (v1). La notice officielle (a) ne mentionne pas cet effet secondaire. Le site drugs.com (i) indique une incidence de 10 % dû à la clozapine, ce qui est cohérent avec la prévalence à court terme,
Symptômes extrapyramidaux : généralités	10%	10%	CT MT LT
Définition Les symptômes extrapyramidaux sont des symptômes moteurs dûs à des dysfonctionnements du système extrapyramidal, composé des aires motrices du cortex cérébral, des noyaux gris centraux (striatum, pallidum, thalamus, noyau sous-thalamique) et de la réticulée du tronc cérébral. Ils regroupent, d'une part les symptôme parkinsoniens (rigidité parkinsonienne, akinésie, tremblements parkinsonniens, dysarthrie), et d'autre part l'akinésie, le syndrome des jambes sans repos, les myoclonies, la dystonie. Ils sont nommés différemment selon leur apparition à court terme où à long terme : dans ce dernier cas ils sont regroupés sous le terme de "dyskinésie tardive". Ces symptômes sont détaillés individuellement dans les lignes suivantes. La prévalence de 10 % est une estimation issue des études citées pour chacun des symptômes, ci après. L'incidence des symptômes à court terme est relativement faible pour la clozapine par rapport aux antipsychotiques de 1ere génération (ou "neuroleptiques"), mais reste non négligeable et ne peut être qualifiée "d'absence". Le succès de la clozapine est dû entre autres à leur faible incidence constaté à court et moyen terme. Celle-ci n'a toutefois jamais été prouvée : il n'existe quasiment pas de personnes dont le premier antipsychotique soit la clozapine, prescrite uniquement "en cas d'échec d'autres autipsychotiques". De fait, les symptômes extrapyramidaux ont été attribués à la molécule précédente.
Symptômes extrapyramidaux : tremblements parkinsoniens	6%	6%	CT MT LT
Définition Mouvement oscillatoire rythmique et régulier (3-6 cycles par seconde) qui est en principe plus lent que d'autres tremblements, et qui apparaît au repos. Plus d'infos... Statistiques La notice officielle (a) indique une incidence de 1% à 10%, elle est de 6% dans les études faites aux USA (b1). Les prévalences à un an et à long terme ne sont pas connues, le chiffre de 6% est donc optimiste. Traduction anglaise : tremor.
Symptômes extrapyramidaux : akinésie	4%	4%	CT MT LT
Définition Réduction de l'activité motrice spontanée ; lenteur dans l'initiation et la réalisation des mouvements. Plus d'infos... Statistiques La notice officielle (a) ne mentionne pas cet effet secondaire. L'incidence relevée est de 4% dans les études US (b1). La prévalence à un an et à long terme ne sont pas connues, le chiffre de 4% est donc optimiste. Traduction (anglais) Akinesia ou hypokinesia.
Symptômes extrapyramidaux : jambes sans repos	4%	4%	CT MT LT
Définition Trouble neurologique qui cause un besoin irrépressible de bouger les jambes, en particulier la nuit. Appelé aussi "maladie de Willis-Ekbom". Plus d'infos... Statistiques La notice officielle (a) n'indique pas spécifiquement cet effet secondaire, assimilé en France à l'akathisie. Les études US ont mesuré une incidence de 4% (b1). La prévalence à un an et à long terme ne sont pas connues, le chiffre de 4% est donc optimiste. Traduction (anglais) Restlessness, restless legs syndrome, Willis-Ekbom syndrom.
Symptômes extrapyramidaux : rigidité parkinsonienne	3%	3%	CT MT LT
Définition Dureté et tension excessives des muscles au repos. Elle peut affecter tous les muscles squelettiques ou ne toucher que certaines régions musculaires. Plus d'infos... Statistiques La notice officielle (a) indique une incidence de 1% à 10%, elle est de 3% selon les sources US (b1). La prévalence à un an et à long terme ne sont pas connues, le chiffre de 3% est donc optimiste. Traduction (anglais) Stiff muscles, rigid muscles.
Symptômes extrapyramidaux : akathisie	3%	3%	CT MT LT
Définition Plaintes subjectives d'impatience et mouvements d'impatience quasi-permanents. Plus d'infos... Statistiques Les pourcentages n'incluent pas le syndrôme des jambes sans repos, détaillé séparément. Les prévalences à un an et à long terme ne sont pas connues, le chiffre de 3% est donc optimiste. La notice officielle (a) indique une incidence de 1% à 10%. Elles est de 3% dans les études US (b1).
Symptômes extrapyramidaux : myoclonies	2%	2%	CT MT LT
Définition La myoclonie est une contraction musculaire rapide, involontaire, de faible amplitude, d'un ou plusieurs muscles. Plus d'infos... Statistiques La notice officielle (a) assimile cet effet secondaire aux crises convulsives épileptiques (incidence de 1% à 10%), et de ce fait n'en précise pas l'incidence spécifique, tandis qu'une études US indique une incidence de 2% (o1). Les prévalences à un an et à long terme ne sont pas connues, le chiffre de 2% est donc optimiste. Traduction (anglais) Myoclonus.
Symptômes extrapyramidaux : dysarthrie	inconnue	inconnue	CT MT LT
Définition Trouble de l'articulation de la parole, d'origine neurologique. Plus d'infos... Statistiques La notice officielle (a) ainsi que les études faites aux USA, indiquent une incidence de 1% à 10%, sans plus de précision. Traduction (anglais) Dysarthria
Symptômes extrapyramidaux : dyskinésie tardive	inconnue	inconnue	MT LT
Définition Selon le DSM-IV, la dyskinésie tardive (DT) est l'apparition de mouvements anormaux, involontaires, de la langue, de la mâchoire, du tronc ou des extrémités, pendant un traitement neuroleptique ou dans les 4 semaines qui suivent l'arrêt d'un traitement neuroleptique par voie orale - 8 semaines pour un neuroleptique d'action prolongée - , le traitement ayant été pris au moins 3 mois. Plus d'infos... On a constaté une nette rémission des dyskinésies tardives lors du passage d'un antipsychotique responsable d'une DT, à la clozapine. Le mode d'action de la clozapine (taux d'occupation modéré des récepteurs D2) est une explication plausible d'une quasi-absence de dyskinésies tardives. Toutefois il convient de remarquer qu'il est difficile de mesurer la responsabilité de la clozapine dans l'apparition ou la continuation d'une dyskinésie tardive, étant donnée que la clozapine n'est généralement administrée que suite à l'échec d'un autre antipsychotique, auquel il est souvent attribué la responsabilité de la dyskinésie tardive. Aucune étude spécifique n'a été menée à ce sujet, on retiendra une prévalence spécifique "inconnue". Traduction (anglais) Tardive dyskinesia
Bouche sèche	6%	6%	CT MT LT
La bouche sèche est un effet anticholinergique neurovégétatif, Gravité Les complications sont de fréquents problèmes dentaires. Statistiques La notice officielle (a) indique une incidence de 1% à 10%, les études US relevant une incidence de 6% (b1). Traduction (anglais) Dry mouth.
Convulsions épileptiques	5%	5%	CT MT LT
La clozapine est le psychotrope dont le risque de convulsion épileptique est le plus élevé parmi les neuroleptiques. (f1) Statistiques Le risque comitial sous neuroleptiques est bien connu depuis l’introduction des phénothiazines. Il dépend de la dose et de la vitesse d'augmentation de la dose : de 1% à 2% sous 300 mg, jusqu'à 9 % au dessus de 600mg (f1) (i). Les prévalences à un an et à long terme ne sont pas connues, le chiffre de 5% est donc optimiste. La notice officielle (a) indique une incidence entre 1 % et 10 %. La prévalence en population générale est de 0,8 %(j1) L'introduction ou la réintroduction trop rapide de la clozapine augmente considérablement ce risque (y). Gravité Risque vital à très court terme
Agitation nocturne, cauchemars	4%	4%	CT MT LT
La notice officielle (a) indique une incidence de 1% à 10%, les études US relevant une incidence de 4% (b1) Statistiques Les prévalences à un an et à long terme ne sont pas connues, le chiffre de 4% est donc optimiste. La prévalence en population générale est de 3% (l)
Agitation	4%	4%	CT MT LT
Définition Expression dans le comportement de l’excitation psychique. Il s’agit d’une activité motrice augmentée et inadaptée. Cette activité peut être contrôlable ou non par le sujet. Plus d'infos... Statistiques La notice officielle (a) indique une incidence de 0,01 à 0,1 %, les études US indiquent, elles, 4% (b1). Les prévalences à un an et à long terme ne sont pas connues, le chiffre de 4% est donc optimiste.
Confusion	3%	3%	CT MT LT
Définition La confusion mentale est un désordre soudain dans le cerveau. Plus d'infos... Le syndrôme confusionnel est, lui une forme caractérisée plus grave. La notice officielle (a) indique une incidence de 0,01 à 0,1 %, les études US indiquant, elles, 3% (b1). Les prévalences à un an et à long terme ne sont pas connues, le chiffre de 3% est donc optimiste. Tranduction anglaise : mental confusion
Dysphemie	1%	1%	CT MT LT
Définition : la dysphemie est la difficulté d'utiliser les mots, sans qu'un problème somatique soit à l'origine de cette difficulté. La notice officielle (a) indique une incidence de 0,1 à 1%; Une étude indique, elle, une fréquence de 1% (m1), sans qu'il soit possible de déterminer s'il s'agit d'incidence ou de prévalence. La prévalence en population générale est inférieure à 1% (l). Traduction (anglais) Stuttering, stammering.
Délire	inconnue	0,10%	CT MT LT
Définition Croyance tenue avec une conviction absolue, fausse ou impossible, et ne pouvant pas être changée par des contre arguments convaincants ou par la preuve du contraire. Plus d'infos... Statistiques Les différentes sources indiquent une incidence à court terme de 0,01% à 0,1% (a). Ces chiffres sont à court terme, et n'incluent pas les effets de dépendance, tolérance, et hypersensibilité acquise, décrits dans les effets secondaire "autres". Traduction (anglais) Delusion.
Rétrécissement cérébral	inconnue	inconnue	CT MT LT
Des pertes de volumes ont été constatées sur des volontaires sans diagnostic, et sur des singes avec des antipsychotiques de la même famille (olanzapine) (x). Le striatum, partie du cerveau contrôlant le mouvement, est la principale région atteinte. Le cerveau reprend son volume à court terme ; à long terme aucune étude n'a été menée.

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Les sections suivantes seront détaillées ultérieurement :

Efficacité

Mode d'action - pharmacodynamique

Dépendance et sevrage

Histoire

Economie

Dernière édition par Neptune le 8/12/2018, 22:29, édité 14 fois

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Re: Clozapine (Leponex@) : effets secondaires

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17/4/2018, 17:06

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⇑	(1) La prévalence indiquée dans le tableau est le pourcentage de personnes traitées à la clozapine et présentant ou ayant présenté l'effet secondaire au cours de l'année écoulée (prévalence annuelle), sauf précision contraire dans le détail de l'effet secondaire. Elle est logiquement plus élevée que l'incidence : l'incidence se définit par la probabilité de survenue de l'effet secondaire sur une durée, qui dans le présent tableau, est généralement de 1 mois à 1,5 mois. Si par exemple un effet survient pour 10% des personnes au bout d'un mois (incidence de 10%), mais qu'il ne survient que plus tard dans l'année pour 20% des personnes, alors la prévalence sera de 30% à un an. La prévalence à plusieurs années est généralement peu connue du fait du peu d'études à long terme, mais elle est logiquement plus importante que la prévalence à un an. Les notices officielles (a), sous le terme de "fréquence", donnent un ordre de grandeur de l'incidence, généralement issue des essais cliniques de phase II du laboratoire pharmaceutique.
⇑	(a) ANSM, base de données publique des médicaments, et autres sites reprenant les mêmes informations : Vidal, Doctissimo, etc.
⇑	(a1) Les antipsychotiques, Lavoisier, 2013.
⇑	(b) Young & AL, 1998 Management of the adverse effects of Clozapine.
⇑	(b1) Site rxlist.com, citant la Food & Drugs Administration - USA, diverses méta-analyses, et l'étude internationale Intersept.
⇑	(b2) Latorre, Falorni, in "Pharmacological causes of hyperprolactinemia", NCBI 2007 .
⇑	(c) Franck, Fromager, Thibaut, "Prescrire les antispychotiques", 2015 ; le chiffre de 7% pour les akathisies y inclut probablement le syndrome des jambes sans repos.
⇑	(c1) N.Franck, F. Fromager, F. Thibaut, "Prescrire les antipsychotiques", 2015, citant Nasrallah, 2003 ; Henderson et al, 2000.
⇑	(c2) Franck, Fromager, Thibaut, "Prescrire les antispychotiques", 2015.
⇑	(d) HAAS SJ, HILL R, KRUM H. et al. Clozapine-associated myocarditis : a review of 116 cases of suspected myocarditis associated with the use of clozapine in Australia during 1993-2003. Drug Saf, 2007, 30 : ;47-57).
⇑	(d1) Jefferson, 2011 "Clozapine-Induced Seizures and EEG Changes".
⇑	(d2) Priapisme sous neuroleptiques, Brichart, Delavierre et al, 2008.
⇑	(d3) laboratoire Apotex commercialisant la clozapine au Canada.
⇑	(e) R. Richieri, R. Padovani et C. Lançon, 2013, "Les antipsychotiques" ch. IX p 120.
⇑	(e1) in Springer, 2013 "Standard EEG , a research roadmap for Neuropsychiatry" .
⇑	(e2) Le priapisme, Kabbaj, service d’urologie CHU Mondor, Créteil,
⇑	(f) Société Française de cardiologie.
⇑	(f1) Gareri et al. 2008, Llorca et al. 2004.
⇑	(f2) estimation Neptune sur la base des chiffres de la Haute Autorité Sanitaire qui donne 4 % de prévalence d'IMC sous 18,5.
⇑	(f3) Vidal, 2015.
⇑	(f4) Institut national de veille sanitaires, France, 2012. Score ESS>10, toutes causes confondues, principalement manque de sommeil et effets médicamenteux.
⇑	(g) Haag, Lancet, 2000 .
⇑	(g1) Morin, Leblanc, Daley, 2005, in "Epidemiology of insomnia: Prevalence, self-help treatments, consultations, and determinants of help-seeking behaviors".
⇑	(g2) Haute Autorité, 2010.
⇑	(g3) Revue médicale suisse.
⇑	(h) Etude épidémiologique par monitoring 24/24, Irlande, 2010.
⇑	(h1) 47 % de la population mondiale souffre de maux de tête (source: OMS
⇑	(h2) Helena Britt; Fahridin, S (September 2007). "Presentations of nausea and vomiting" Aust Fam Physician 36 (9): 673–784 .
⇑	(h3) Fuller et al., 1966, J. Clin psychiatry.
⇑	(i) Drugs.com .
⇑	(i1) Melkersson & Dahl, 2004, Meyer & Koro, 2004.
⇑	(i2) EMEA, 2002, et thèse citée (2012).
⇑	(i3) Conventional Antipsychotic and Clozapine-Induced Urinary Incontinence, Nancy Clark, PharmD, BCPP, 2013.
⇑	(j) Rapport IRDES, France, 1999 La prévalence de l'hypertension est liée à l'âge : de 3,4 % (moins de 40 ans) à plus de 40 % (plus de 65 ans).
⇑	(j1) OMS.
⇑	(j2) Lieberman JA, Kane JM, Johns CA. "Clozapine: guidelines for clinical management". J Clin Psychiatry 50:329-38,1989 .
⇑	(j3) Liebermann & al., 1994, Am J Psychiatry. 1994 Dec; 151(12):1744-52.
⇑	(jm) Chiffres non significatifs du fait d'une prévalence importante de neutropénie liée aux chimiothérapies, et à une définition très variable du seuil.
⇑	(k) Clozapine and hypertension, J Clin psychiatry, étude contrôlée sur 5 ans, d'une population âgée de 28 à 44 ans.
⇑	(k1) DSM-IV - définition du trouble cauchemars.
⇑	(k2) Clozapine-induced constipation. Hayes G, Gibler B, Am J Psychiatry. 1995 Feb; 152(2):298. Cité par "Rare an very rare adverse effects of clozapine", Di Fazzio & al., 2015.
⇑	(k3) étude de prévalence sur 190 000 personnes. Brigden M, Graydon C. Eosinophilia detected by automated blood cell counting in ambulatory North American outpatients. Incidence and clinical significance. Arch Pathol Lab Med 1997.
⇑	(k4) Rapport sur l'incontinence urinaire, Ministère de la Santé, France, 2009.
⇑	(l) Yairi, 2013, Epidemiology of stuttering.
⇑	(l1) Sadock BJ, Sadock VA. Kaplan & Sadock's Comprehensive Textbook of Psychiatry, 2009.
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⇑	(m) Somogyi et al. L’hypotension orthostatique.
⇑	(m1) Ruth Murphy, 2015 in 'Clozapine-induced stuttering: an estimate of prevalence in the west of Ireland.
⇑	(m2) Lu MK Shanghai Mental Health Center. Zhonghua Shen Jing Jing Shen ke za zhi "Clinical analysis in the main side effects of clozapine: enclosed 600 cases report" Chinese Journal of Neurology and Psychiatry [1991, 24(2):71-4, 123].
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⇑	(o2) Hospital Episode Statistics, Department of Health, England, 2002-03.
⇑	(o3) Institute of Advanced Biomedical Technologies of the Italian National Research Council , 1995-99.
⇑	(p) Drs Fonseka, Richter, Muller, 2014 : Second Generation Antipsychotic-Induced Obsessive-Compulsive Symptoms in Schizophrenia: A Review of the Experimental Literature.
⇑	(p1) Symptômes obsessionnels-compulsifs induits par les antipsychotiques de seconde génération dans la schizophrénie.
⇑	(p2) Tham & Dickson, 2002.
⇑	(q) David M. Gardner,Michael D. Teehan, in "Antipsychotics and their Side Effects" citant une étude allemande sur 478 personnes, 1970.
⇑	(s) Hematologieklapper, All., 2014.
⇑	(s1) Clozapin induced neutropenia in patients suffering from schizophrenia, a multi-center audi, Hamirani et al., 2006.
⇑	(t) Clozapine and Insomnia, emedtv, 2017.
⇑	(u) Antipsychotics and their Side Effects, Gardner & Tyhan, 2011.
⇑	(v) Site et formulaire officiel de la pharmacovigilance : déclaration en ligne d'effets indésirables".
⇑	(v1) Castillo J, Muñoz P, Guitera V, Pascual J., « Epidemiology of chronic daily headache in the general population », Headache, vol. 39, no 3,‎ 1998, p. 190–196.
⇑	(w) Psychose d’hypersensibilité induite par les neuroleptiques ou antipsychotiques.
⇑	(w1) Food and Drugs Administration, USA, clozapine and headaches, 2018.
⇑	(w2) Clozapine use and risk of diabetes mellitus, Wang et al., 2002.
⇑	(w3) Risque de diabète sucré sous antipsychotiques atypiques, Sheen et al., 2004.
⇑	(w4) Significant weight loss following clozapine use, how is it possible? A case report and review of published cases and literature relevant to the subject, Tongeji et al., 2016.
⇑	(x) Réduction du volume cérébral par les antipsychotiques, 2015.
⇑	(y) Clozapine in primary care, Australian prescriber, 2017.
⇑	(z) Les psychotropes et nous - III.2 Métaboliseurs lents.
⇑	(z1) Doctissimo, définition de l'hépatite nécrosante.
⇑	(z2) Anticholinergic drugs and risk of dementia: case-control study, BMJ, 25 avril 2018.

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Dernière édition par Neptune le 8/12/2018, 22:41, édité 4 fois

Re: Clozapine (Leponex@) : effets secondaires

Par Neptune

17/4/2018, 17:10

Dyslipidémies	100%	100%	CT MT LT
Définition Concentration anormalement élevée (hyperlipidémie) ou anormalement basse (hypolipidémie) de lipides (cholestérol, triglycérides, phospholipides ou acides gras libres) dans le sang. Statistiques Pour la clozapine, il s'agit essentiellement d'hyperlipidémie, et notamment d'hypertriglycéridémie : 100 % des personnes ont vu leur taux de triglycérides passer au dessus de la normale après la prise de clozapine (i1). L'incidence est donc de 100% pour l'hypertriglycéridémie. La prévalence en population générale est au maximum de 10% dans les pays les plus touchés. Selon des spécialistes français, la clozapine est contre-indiquée en cas d'hyperlipidémie (c1). Cette contre-indication est absente de la notice officielle qui ne mentionne qu'une incidence inférieure à 0,1% (a), mais recommande toutefois la même surveillance par analyses de sang à jeun, qui pour tous les autres antipsychotiques. Gravité L'excès de triclycérides fait courir un risque de pancréatite aiguë.
Prise de poids	75%	inconnue	MT LT
Définitions Le surpoids est défini par un indice de masse corporel supérieur à 25, l'obésité par un IMC supérieur à 30. La prise de poids excessive a plusieurs explications pour les personnes traitées à la clozapine, toutes les explications contribuant chacune autant à la prévalence de 75% de surpoids (c1)(à comparer avec la prévalence moyenne actuelle dans les pays occidentaux, qui est de 32% (g2)) : - 1. les effets directs de la molécule sur l'appétit : de nombreux antipsychotiques agissent en désactivant chimiquement la sensation de satiété ; de ce fait les personnes ressentent une sensation de faim même après avoir mangé suffisamment. Cet effet n'est pas suffisamment pris en compte, au bénéfice des suivants, - 2. les effets indirects ou indirects de la molécule sur le métabolisme et la digestion, - 3. les autres effets indirects, comme la perte de vitalité, l'émoussement affectif, la sensation de fatigue qui conduisent à une moindre dépense calorique, - 4. la désocialisation induite par le trouble psychiatrique, et le niveau de vie correspondant, ne permettant pas facilement de choisir une alimentation saine, - 5. l'hypothèse selon laquelle le trouble psychiatrique comporte en lui-même une propension à la suralimentation, qui n'est pas vérifiée scientifiquement, - 6. Enfin, pour 32% des personnes sous clozapine, les mêmes facteurs que pour la population générale. Au total, les personnes sous clozapine sont 75% à être en surpoids de plus de 10% de leur poids précédent la prise de clozapine, 33% à être en surpoids de plus de 20%. La notice officielle (a) indique une incidence de plus de 10%. Gravité Surveillance indispensable liée au risque d'intolerance au glucose, diabète, etc.
Diabète de type II	50%	inconnue	MT LT
Définition Le diabète de type 2 est défini par une glycémie à jeun constamment supérieure à 1,26 g/l (American Diabetes Association 1996, ANAES France, 1999) Synonymes : « diabète non insulinodépendant » (DNID) , « diabète insulinorésistant » , « diabète de l'âge mûr », parfois « diabète acquis ». Le taux de diabète de type 2 augmente avec certains antipsychotiques, en particulier la chlorpromazine et la plupart de ceux de seconde génération, l'olanzapine (Zyprexa) et la clozapine étaient les plus cités. Le rôle de la clozapine dans l'apparition du diabète a fait l'objet de nombreuses publications depuis 1990, mais dont les résultats sont très hétérogènes. Une excellente synthèse a été publiée en 2004 dans la Revue médicale Suisse (w3). Il est certain que la clozapine augmente le taux de glycémie, y compris chez les personnes ayant auparavant une glycémie normale. Il y a un lien entre le taux d'insuline et celui de clozapine. (Markesson et Dahl, 2004). La survenue d'un diabète sucré n'est pas forcément lié à la prise de poids (w3).. Statistiques On trouve une prévalence de 37% mais pour un seuil de 1,40g/l, ce qui sous-estime la fréquence réelle de cette effet secondaire (c1). Dans cette étude, la moyenne d'âge était de 36 ans, et l'IMC moyen de 27 (donc sous le seuil d'obésité de 30). Wang et al., en 2002 (w2), contestent le rôle de la clozapine dans la survenue du diabète, mais n'indiquent pas dans le résumé si les mesures ont été faites à court ou à long terme. Henderson a, lui, mesuré une prévalence à 5 ans de 66% , 50% si le seuil de glycémie est de 1,40g/l. (w3). Nous déduisons de l'ensemble des sources, une incidence inconnue, et une prévalence de 50%. La prévalence en population générale est de 15 % à 17 % aujourd'hui, mais de 7% dans les années 90. La prévalence chez les personnes ayant eu un diagnostic de schizophrénie mais ne prenant pas de traitement est de 20%. On en déduit que la clozapine est directement ou indirectement liée à une augmentation importante des diabètes de type 2 chez les personnes avec schizophrénie. La notice officielle (a) indique une incidence de moins de 1%. La provenance des chiffres publiés dans les notices étant les essais de phase II à court terme par les laboratoires, donc une incidence à quelques semaines, explique le fait que le risque de diabète ne soit pas correctement décrite dans ces notices. Traduction (anglais) Type 2 diabetes, ou diabetes mellitus type 2
Constipation	20%	16%	CT MT LT
Définition Moins de 3 selles par semaine et/ou difficultés à défequer. Elle est imputée à l'action anticholinergique de la clozapine, malgré son agonisme des récepteurs M1 et M4 (n2). Statistiques L'incidence sur 2 ans par la clozapine est de 25% (b1) (j3), ce qui donne une prévalence approximative de 20% sur un an. Toutefois une récente étude australienne relève une prévalence comprise entre 15% et 60% (y). La notice officielle (a) indique une incidence à court terme entre 10% et 100%. Une étude US relève une incidence de 16% à 6 semaines (b1) . Ces chiffres ne sont pas comparable à ceux de la population générale (prévalence de 20% de constipation), car le symptôme anticholinergique est spécifique, et porteur d'un risque élevé de complication en occlusion intestinale, bien plus élevé que pour la population générale. Gravité Risque élevé de complication en occlusion intestinale, bien plus élevé que pour la population générale. Il est vital de dépister et de traiter activement la constipation (a).
Nausées et/ou Vomissements	15%	10%	CT MT LT
Statistiques La nausée et/ou les vomissements affectent 10% des personnes à six semaines la mise en place de la clozapine, tandis qu'une méta-analyse sur les études concernant le Clozaril indique seulement 5%, et que l'étude internationale Intersept sur la clozapine relève une prévalence de 17% sur 2 ans, souligne le site rxlist (b1). Nous en déduisons une estimation de prévalence annuelle de 15%. La notice officielle (a) indique une incidence de 1% à 10%. Gravité La nausée et les vomissements doivent faire l'objet d'une surveillance des fonctions hépatiques, car souvent le signe d'une affection hépatique plus grave. Une complication possible est le risque de fausse route avec asphyxie, notamment s'il y a une dysphagie ou une concentration trop élevée de clozapine dans le sang. La prévalence en population générale est de 6% (h2) Traduction (anglais) Nausea , vomiting
Dyspepsie	14,00%	20%	CT MT LT
Définition La dyspepsie est un ensemble de symptômes de douleur ou de malaise épigastrique (région supérieure de l’abdomen) dont l’origine se situerait au niveau de l'estomac ou des structures proches. Plus d'info... Statistiques L'incidence à six semaines est de 20% (y) suite à la prise de clozapine. La prévalence serait de seulement 14% à deux ans selon l'étude internationale Intersept, ce qui tendrait à indiquer que la dyspepsie est plutôt un effet secondaire à court et/ou moyen terme. La prévalence en population générale est, selon les sources, de 20% à 40%. La notice officielle (a) indique une incidence "indéterminée". Traduction (anglais) Dyspepsia ou "indigestion"
Élévation des enzymes hépatiques	10%	10%	CT MT LT
Statistiques La notice officielle (a) indique une incidence de 1% à 10%, tandis que le CNPM indique plutôt 10% (n1). La prévalence en population générale est de 1% à 10%. Gravité La surveillance et le retour aux normes est indispensable pour diminuer le risque de complications (notamment des hépatites, décrites séparément dans le présent tableau). La notice indique : "si l'élévation des valeurs du bilan biologique hépatique atteint un seuil cliniquement significatif (plus de 3 fois la limite supérieure de la normale) ou si un ictère apparaît, le traitement à la clozapine(Leponex@) doit être arrêté". La clozapine étant métabolisée par le cytochrome CYP2D6, il y a un risque supplémentaire de surconcentration, même à dose normale, pour les métaboliseurs lents (z). La clozapine étant également métabolisée par le cytochrome CYP1A2, les fumeurs élimineront plus rapidement la clozapine.
Anorexie	10%	10%	MT LT
Définition Indice de masse corporelle (IMC) inférieur à 16,5 ou 17,5 selon les pays. L'anorexie mentale est un trouble psychique, mais les autres formes d'anorexie ont de multiples causes possibles, dont les médicaments, des dérèglements, etc. L'anorexie peut être due à une atteinte hépatique préexistante, ou être consécutive au traitement par la clozapine. Statistiques La notice officielle (a) indique une incidence de 1% à 10% d'anorexie d'origine gastro-intestinale avec la clozapine, tandis qu'une méta-analyse US de 2015 indique une "fréquence" supérieure à 10% (k2). Il n'existe pas d'étude portant sur un grand nombre de personnes, mais seulement des études de cas. En 2016, Tongeji et al. ont recensé les différentes études de cas et estiment qu'une perte anormale de poids peut être directement causée par la clozapine, et non par d'autres étiologies (w4). Nous retenons une incidence et une prévalence de 10%. La prévalence en population générale est d'environ 2,5 %, tous types confondus (f2). Traduction (anglais) Anorexia
Diarrhée	2%	2%	CT MT LT
Statistiques Une méta-analyse des essais de phase II indique une incidence de 2% (b1). La notice officielle (a) indique une incidence "indéterminée". Les diahhrées surviennent aussi au cours du sevrage car elles sont un symptôme de rebond cholinergique. La prévalence en population générale est inconnue. Traduction (anglais) Diarrhea.
Occlusion intestinale ou iléus	1,30%	inconnue	MT LT
Gravité L'iléus provoqué par la clozapine est de type "paralytique", il est fatal à défaut d'intervention urgente. Il survient en général plus de trois ans après l'introduction de la clozapine, et serait dose-dépendant (n2). Statistiques Une étude chinoise portant sur 600 personnes, a établi une prévalence à 8 ans de 1,30% (m2). La notice officielle (a) indique une incidence de moins de 0,01% : cette différence est liée au fait qu'elle ne tient en général pas ou peu compte des effets à long terme, mais uniquement du risque immédiat. La prévalence en population générale est 0,2 % (o2).
Dysphagie	1%	0,60%	CT MT LT
Définition Sensation de gêne ou de blocage ressentie au moment de l'alimentation, lors du passage des aliments dans la bouche, le pharynx ou l'œsophage. Gravité Une complication possible est le risque de fausse route avec asphyxie. Cet effet secondaire d'apparence bénigne est donc à prendre très au sérieux. Statistiques La notice officielle (a) indique une incidence de 0,01% à 0,1%, mais une méta-analyse italienne indique plutôt 1% à 10% (k2). La prévalence en population générale est inconnue ; il n'existe aucune étude randomisée portant sur un grand nombre de personnes. Un relevé de signalements par la Food and Drugs Administration (USA), fait état de près de 1%, dont 62% lors des 12 premiers mois. On en estimera une incidence de 0,6% et une prévalence d'environ 1%. Traduction (anglais) Dysphagia
Pancréatite	0,50%	0,50%	CT MT LT
Définition Inflammation du pancréas. Il en existe deux formes qui diffèrent en cause et en symptômes, et nécessitent un traitement différent : - la pancréatite aiguë : ses symptômes visibles sont une douleur ventrale quasi constante, irradiant dans le dos, et soulagée par l’antéflexion (position penchée en avant), d’où la classique position en « chien de fusil ». Elle est le plus souvent à début brutal, pouvant être prolongée plusieurs jours en l’absence de traitement. Elle peut être majorée par la palpation. Elle conduit au décès dans 30% des cas "graves" (Source : wikipedia). - la pancréatite chronique Gravité Risque vital à court terme Statistiques La notice officielle (a) ainsi que la litérature internationale, indiquent une incidence de 0,01% à 0,1%, mais ne précisent pas de quel type sont les pancréatites relevées, mentionnant parfois le terme "aigu". Nous en déduisons une incidence et une prévalence annuelles au milieu de l'intervalle donné, soit 0,5%. L'incidence de la pancréatite aigue en population générale est de 22/100 000 soit 0,02 %, et de 7,7/100 000, soit 0,008% pour la pancréatite chronique. Traduction (anglais) Pancreatitis
Hépatites	0,50%	0,50%	CT MT LT
Définition Inflammation aigue ou chronique du foie. Il existe de nombreux types d'hépatites, dont les plus connues sont les hépatites virales. Les hépatites causées par la clozapine et relevées ici excluent les hépatites virales. Elles peuvent être des hépatites médicamenteuses (lorsque la clozapine est la cause directe), des hépatites choléstatique (diminution ou arrêt de l'écoulement de la bile), ou la stéatose hépatique non alcoolique et liée au surpoids (accumulation de graisses dans le foie), cette dernière étant le type d'hépatite le plus fréquent en occident. Source : wikipedia 2018. Symptômes : la grande majorité des hépatites est asymptomatique c’est-à-dire ne présente aucun symptôme. Cependant, il existe des symptômes qui ne sont pas spécifiques tels que la fatigue, les nausées, la fièvre, la perte d'appétit, les maux de tête, les urines foncées, les douleurs ostéoarticulaires. La jaunisse (ictère) est caractéristique de cette maladie mais elle n'est pas spécifique. Statistiques La notice officielle (a), et les sources diverses, indiquent une incidence de 0,01% à 0,1%. Nous en déduisons une incidence et une prévalence annuelles au milieu de l'intervalle donné, soit 0,5%. Bien que le surpoids concerne la majorité des personnes traitées par clozapine, la littérature fait mention de stéatoses hépatiques observées après commercialisation, sans donner leur incidence ni prévalence, faute d'étude sur ce sujet. La surveillance des fonctions hépatiques est indispensable comme pour tout psychotrope, surtout en cas de survenue de symptômes comme les nausées, vomissements, douleurs ventrales, grande fatigue, jaunisse (ictère), fièvre, maux de tête, urines foncées, douleurs ostéoarticulaires, perte d'appétit etc., même si ces symptômes ne sont pas spécifiques d'une hépatite.
Hépatite nécrosante fulminante	0,005%	0,005%	CT MT LT
Définition L'hépatite fulminante est aussi appelée insuffisance hépatique aiguë (ou IHA). Elle survient en moins de 8 semaines, et sans maladie hépatique préexistante. C'est une altération aiguë et grave de la fonction hépatocellulaire, de pronostic extrêmement sévère. Gravité Elle nécessite une hospitalisation avec surveillance en unité de soins intensifs spécialisés, la suppression de la cause lorsqu'elle est déterminée, et le plus souvent une transplantation du foie. Une hépatite est dite nécrosante lorsqu'il y a une destruction massive des cellules hépatiques ; le pronostic est alors vital à très court terme. Statistiques La notice officielle (a), comme la plupart des sources, indique une incidence de 0,001% à 0,01%. Nous en déduisons une incidence et une prévalence annuelles au milieu de l'intervalle donné, soit 0,005%. La prévalence en population générale est très faible. Les hépatites fulminantes viennent généralement d'intoxications médicamenteuses dont les plus connues sont le paracétamol à très haute dose, et la clozapine (z1). Traduction (anglais) Fulminant necrotizing hepatitis
Hyperprolactinémie	inconnue	inconnue	CT
Définition Augmentation excessive de la prolactine dans le sang (plus de 25 ng/ml chez la femme et plus de 15 ng/ml chez l'homme). La prolactine est une hormone produite par l'antéhypophyse, et est impliquée dans la lactation et le développement des seins pendant la grossesse. Les antipsychotiques, surtout ceux de première génération, sont responsables de l'augmentation de la prolactine par leur action sur la voie "tubero-infendibulaire" (hypophyse-hypothalamus) de la dopamine. Gravité L'hyperprolactinémie peut provoquer l'aménorrhée (arrêt des règles) et une galactorrhée (sécretion de lait) chez la femme, la diminution de libido et des troubles érectiles chez l'homme. Statistiques Nous n'avons pas trouvé d'études scientifiques relevant les incidences ou prévalences précises pour la clozapine, mais de nombreuses publications recommandent le passage à la clozapine en cas d'hyperprolactinémie causée par d'autres antipsychotiques, notamment de première génération. Une étude spécifique de 2007 sur l'hyperprolactinémie dûe aux médicaments indique que parmi les antipsychotiques de seconde génération, "seules la clozapine et la risperidone (Risperdal) provoquent une élévation pathologique de la prolactine aussitôt après l'ingestion d'une dose normale" (b2), le taux retombant rapidement ensuite. Cette étude conteste une autre étude de 2005, indiquant que la risperidone (Risperdal) provoque 89 % d'hyperprolactinémie, l'olanzapine (Zyprexa) 24 % et la clozapine 0 % (Merkelsson, 2005). Des manuels de psychiatrie français sur les antipsychotiques affirment que la clozapine aurait une moindre incidence d'hyperprolactinémie, sans qu'aucun chiffre ne soit avancé (a1) et (c2). Dans la pratique on indique la clozapine comme traitement de seconde intention si le traitement précédent induisait trop d'effets extrapyramidaux et/ou d'hyperprolactinémie, sous réserve des autres contre-indications. La notice officielle (a) n'indique pas cet effet secondaire. La prévalence en population générale est de 0,40%. Traduction (anglais) Hyperprolactinemia
Priapisme	0,005%	0,005%	CT MT LT
Définition Persistence de l'érection au delà de 3 heures (ou 2 ou 4 selon les sources), sans excitation. Le priapisme serait une conséquence de l'effet antagoniste alpha-1. (c2) Gravité Le priapisme doit être traité en urgence à cause de possibles complications graves. Statistiques La notice officielle (a) indique une incidence entre 0,001% et 0,01 % ; Les neuroleptiques seraient à l'origine de 30 % des cas de priapisme veineux observés (d2). La prévalence en population générale est de 0,0015 % (e2)
Leucocytose	40%	40%	CT MT LT
Définition Abbréviation d'hyperleucocytose, excès de leucocytes (globules blancs) toutes catégories, ou d'une des catégories, avec un taux supérieur à celui de 95 % de la population. Gravité Ce symptôme a diverses causes, et, comme une fièvre, ne signifie qu'une chose : un examen plus détaillé doit être effectué. Elle peut être le signe d'une infection. La notice officielle (a) indique une incidence de 1% à 10 %, une autre source indique 7,7% à 33 jours (o3), une autre étude fait état d'une incidence de 41% (n3). Nous retenons une incidence annuelle de 40% et, par défaut de données, une prévalence identique. La prévalence en population générale est 5 % (par définition)
Leucopénie	22%	22%	CT MT LT
Définition Déficit léger de leucocytes (globules blancs) toutes catégories, sous 4000/mm3. Gravité Une surveillance encore plus étroite est alors indispensable en prévention de l'agrunalocytose, qui est une forme grave de leucopénie (voir "agrunalocytose"). Statistiques La notice officielle (a) indique une incidence de 1 à 10 % (a), tandis que Young en 1998 valide la mesure de prévalence "jusqu'à 22%" fait par Hummer et al. en 1994, bien qu'ils appliquent une définition plus restrictive, sous 3500/mm3 . Les auteurs ont observé une survenue en général rapide de leucopénie sous clozapine "le plus souvent dans les 6 premiers mois". La prévalence en population générale est 0,1 à 0,5 %.
Fièvre ou hyperthermie	15%	13%	CT MT LT
Définition Élévation de température au dessus de 37,5 ° due à une infection. Gravité La surveillance spécifique est indispensable notamment en cas de leucopénie, qui affaiblit la défense immunitaire contre toute infection. Au dessus de 38,5° il est recommandé dans les guidelines US d'interrompre le traitement, et dans la notice française de contacter immédiatement le médecin. D'autre part, en cas de troubles moteurs simultanés, il faut immédiatement détecter l'apparition éventuelle d'un syndrôme malin des neuroleptiques. Statistiques La notice officielle (a) indique une incidence de 1 à 10 % (a) qui correspond aux essais du laboratoire (5%), mais une autre étude sur 842 personnes a relevé une incidence de 13% à 6 semaines. La prévalence annuelle de 15% est une approximation optimiste de notre part. Traduction (anglais) Fever - hyperthermia.
Éosinophilie	10%	10%	CT MT LT
Définition Les éosinophiles sont une catégorie de leucocytes polynucléaires (ou granulocytes), ainsi nommés car ils ont été détectés à l'origine par de l'éosine, qu'ils fixent. La typologie des leucocytes (ou "globules blancs") est bien décrite dans l'article Wikipedia : leucocytes. L'éosinophilie, appelée aussi "hyperéosinophilie", est donc un excès d'éosinophiles dans le sang, au dessus de 500/mm3. C'est donc une forme de leucocytose (excès de leucocytes). En général l'éosinophilie est une réaction naturelle à des causes parasitaires car les éosinophiles sont antiparasitaires. La détection d'une éosinophilie va naturellement orienter un médecin vers des causes parasitaires, des voyages, etc. Les éosinophines sont également impliqués dans des allergies en libèrant, entre autres, de l'histamine. Gravité En cas d'éosinophilie sous clozapine, les examens cardiaques complets sont indispensables car le risque de myocardite et de myocardiopathie s'élève alors à 14% si le taux d'éosinophiles est supérieur à 700/mm3, et le risque de péricardite est également augmenté. (Voir l'onglet "effet cardiovasculaires). Statistiques La notice officielle (a) indique une incidence de 1% à 10%. Une étude australienne a mesuré une incidence à 3 ans sous clozapine de 13% (m3). On peut donc donner une estimation approximative de la prévalence et de l'incidence à un an à 10%. La prévalence en population générale est de 0,1% pour un taux supérieur à 700/mm3 (k3)
Neutropénie ou "granulopénie"	4%	3%	CT MT LT
Définition Déficit d'agranulocytes ou "leucocytes polynucléaires", ou encore "PNN", sous 2000/mm3, mais au dessus de 500/mm3 , le seuil admin pour l'agranulocytose. PNN signifie "PolyNucléaires Neutrophiles", neutrophiles signifie qu'elle ne fixent pas les colorants acides (ce seraient des éosinophiles) ou basiques (ce seraient des basophiles). Gravité Les notices officielles des différents pays indiquent que la clozapine doit alors être arrêtée immédiatement. En cas de fièvre, l'hospitalisation et des mesures de protection renforcées contre les agents infectieux est indispensable. Statistiques La notice officielle (a) indique une incidence de 1% à 10%. De nombreuses sources donnent une incidence à court terme aux alentours de 3%, par exemple (f3) ou (y). Contrairement à une idée reçue, la leucopénie ne survient pas seulement au début du traitement, ni même seulement la première année : une étude indienne a montré que de nouveaux cas survenaient au dela d'un an, et a relevé une prévalence de 4% à six ans. (s1) La prévalence en population générale est inconnue. Elle est de 0,1% pour une définition plus étroite de 1000/mm3.
Agranulocytose	0,80%	0,80%	CT MT LT
Définition Disparition/destruction des agranulocytes (leucocytes neutrophiles). Le seuil communément admis est de 500/mm3. La typologie des leucocytes (ou "globules blancs") est bien décrite dans l'article Wikipedia : leucocytes. Le risque ne dépend pas de la dose. La cause biologique de la destruction des leucocytes est encore inexpliquée. Gravité Le pronostic vital est engagé sur le court terme, car la personne peut succomber d'une infection qui autrement serait anodine. La clozapine doit immédiatement être arrêtée et la personne doit être placée dans un environnement immun jusqu'à restauration d'une quantité normale d'agranulocytes. L'agranulocytose est l'unique raison pour laquelle la clozapine, introduite en 1975, a été interdite peu de temps après, puis réintroduite dans la plupart des pays en 1992, avec de fortes restrictions d'utilisation et de prescription, et une obligation d'analyse sanguine systématique (toutes les semaines pendant 18 semaines, puis au moins une fois par mois ensuite, par exemple en France et aux USA). Statistiques La notice officielle (a) indique une incidence de 0,1% à 1%. Plus précisément, l'incidence annuelle serait de 0,8% selon Young & al. , 1998 (b), qui estime qu'elle survient à 95% au cours des 6 premiers mois. Ceci a été contesté par une étude indienne qui a montré que de 25% de nouveaux cas de leucopénie survenaient au dela d'un an (s1) La clozapine n'est pas le seul psychotrope connu pour cet effet, partagé avec la miansérine, la mirtazapine (antidépresseur) et l'anticonvulsivant carbamazépine (Tegretol). La prévalence en population générale est 0,0005 % soit 5 cas pour un million, celle due à un médicament représentant 70 % des cas (s).
Incontinence urinaire	40%	40%	CT MT LT
Définition Perte involontaire d'urine par l’urètre. Les auteurs mettent en cause l'antagonisme alpha-adrénergique. L'incontinence a été efficacement traitée par ephedrine pour 95 %. Statistiques Selon Fuller & al. (h3), 17 personnes sur 57 personnes (30%) traitées par la clozapine ont déclaré ou présenté une incontinence, dont 2 jugées sévères (3 %). L'incidence a d'abord été évaluée à 0,23 % à la fin des années 80 (j2), puis réévaluée jusqu'à 48 % en 2000 (i3). Le chiffre de 0.23 % au moment de la mise sur le marché, a été imputé après coup à la "réticence des personnes à avouer une incontinence urinaire".La notice officielle (a) indique une incidence de 1% à 10%. Nous retenons un incidence et une prévalence annuelles de 40%. La prévalence en population générale est 5 % (k4), mais concerne essentiellement les personnes âgées. Traduction (anglais) Urinary incontinence, involuntary urination.
Sédation	39%	39%	CT MT LT
Fatigue, somnolence, manque d'énergie. Statistiques La notice officielle (a) indique une incidence de 10% à 100%. Le laboratoire Apotex qui commercialise la clozapine au Canada se montre plus précis : 39% (d3), chiffre publié aussi aux USA (b1). La prévalence en population générale est de 19% (f4).
Vertiges	20%	14,00%	CT MT LT
Gravité Les vertiges peuvent avoir de multiples types et causes, et peuvent être d'origine cardiovasculaire, neurovégétatifs, neurologiques, avec des degrés variés de gravité et de complications. La surveillance médicale donc est indispensable dès leur apparition. Statistiques La notice officielle (a) indique une incidence de 10% à 100%. Plus précisément, elle est d'au moins 14% à 6 semaines (b1), et de 27% sur 2 ans, d'où une estimation de 20% de prévalence annuelle. La prévalence en population générale est de 5% (g3). Traduction (anglais) Dizziness, giddiness, vertigo
Transpiration ou sudation	6%	6%	CT MT LT
Statistiques La notice officielle (a) indique une incidence de 1% à 10%, l'incidence mesurée dans différentes études américaines étant de 6% (b1). Traduction (anglais) Sweating
Troubles de la vue	5%	5%	CT MT LT
Définition Vision floue. On a d'autre part relevé des cas de pigmentation oculaire, en commun avec la chlorpromazine (Largactil). Un assèchement de l'oeil pouvant provoquer des lésions à la cornée a aussi été relevé. Statistiques La notice officielle (a) indique une incidence de 1% à 10 %, elle est plus précisément de 5% selon une étude dédiée de Ceylan (l2) en accord avec les publications américaines (b1). Traduction (anglais) Visual disturbances, blurred vision.
Rétention urinaire	2%	2%	CT MT LT
Définition Incapacité de vider sa vessie, en partie ou en totalité, avec perte du contrôle plus ou moins importante de l'évacuation. Statistiques La notice officielle (a) indique une incidence de 1% à 10 %. Le laboratoire Novartis indique une incidence de 1%, d'autres sources indiquent plutôt 2% (b1). La prévalence en population générale est de 0,5 %, avec une forte majorité de personnes âgées Gravité Une intervention immédiate est indispensable, les complications pouvant être vitales à court terme. Traduction (anglais) Urinary retention
Éruptions cutanées	2%	2%	CT MT LT
Le plus souvent sans gravité, sauf exceptions. Statistiques La notice officielle (a) indique une incidence de 1% à 10%. Elle serait de 2% selon les sources américaines (b1). Traduction (anglais) Rash, skin rash.
Syndrome malin des neuroleptiques	0,50%	0,50%	CT MT LT
Définition apparition d'une rigidité musculaire intense et d'une fièvre sous traitement neuroleptique. Il s'y associe au moins deux des symptômes parmis les suivants : sueurs profuses, dysphagie, tremblement, incontinence, fluctuations du niveau de conscience allant de la confusion au coma, mutisme, tachycardie, hypertension artérielle ou pression artérielle fluctuente, leucocytose et signes biologiques d'atteinte musculaire (p. ex., élévation de la créatine phosphokinase). Plus d'info... Gravité Le risque est vital et la clozapine doit immédiatement être arrêtée, ainsi que les autres éventuels médicaments contribuant au syndrome, et un traitement intensif doit être mis en place immédiatement. Statistiques La notice officielle (a) indique une incidence de 0,1% à 1%, tout comme la littérature scientifique américaine (k2). Faute de chiffres plus précis nous retenons un incidence et une prévalence annuelles de 0,5%. Traduction (anglais) Neuroleptic malignant syndrome
Inhalation ou "fausse route"	0,05%	0,05%	CT MT LT
Définition Inhalation pulmonaire du contenu gastrique, pouvant provoquer une pneumopathie d'inhalation. Elle se produisent le plus souvent en cas de surdosage ou d'overdose : ceci ne signifie pas forcément qu'un dose trop élevée a été administrée, mais que la concentration est trop élevée pour différentes raisons liées à une mauvaise métabolisation (élimination) de la clozapine : insuffisance hépatique, métaboliseur lent du cytochrome CYP-2D6, association à d'autres médicaments inhibiteurs ou métabolisés par le CYP-2D6 ou le CYP-1A2, etc. Elles peuvent se produire aussi dans les mêmes conditions, suite à des vomissements. Gravité Les fausses route avec pneumopathie d'inhalation doivent être traitées en urgence du fait d'un pronostic vital engagé à court terme. Statistiques La notice officielle (a) indique une incidence de 0,01% à 0,1 %, tout comme la littérature américaine . Faute de sources plus précises nous retenons une incidence et une prévalence annuelles de 0,05%. Traduction (anglais) Pulmonary aspiration, aspiration of ingested food
Autres	inconnue	inconnue	CT MT LT
Les effets secondaires de cette ligne sont ceux qui n'ont pas ou peu été étudiés par les scientifiques ni publiés par les laboratoires lors des essais, mais qui ont été signalés dans le cadre de la "pharmacovigilance", validés et reportés dans les notices officielles. Ils sont très variés, souvent graves, manifestement rares. Il importe de les signaler sur le site officiel de pharmacovigilance (v), modernisé en 2017 pour permettre une saisie par formulaire à toute personne, et non seulement aux médecins. Merci de nous signaler ensuite par le bouton "répondre" en bas de cet article, ces effets. Liste non exhaustive et non détaillée : thrombocytopénie, acidocétose, coma hyperosmolaire, arrêt cardiaque, détresse respiratoire, arrêt respiratoire, hypertrophie parotidienne, fécalome, néphropathie interstitielle, mort subite, angio-œdème, vasculite leucocytoclastique, pseudo-phéochromocytome, syndrome de la tour de Pise (pleurothotonus), épanchement pleural, congestion nasale, mégacôlon, cirrhose hépatique, trouble de la pigmentation, rhabdomyolyse, lupus systémique érythémateux, insuffisance rénale, éjaculation rétrograde, polysérite, allongement de l'intervalle QT, etc.
Sevrage (effet indésirables)	inconnue	inconnue	MT LT
Définition voir sevrage, définition DSM-IV-TR. Les effets secondaires lors du sevrage sont fréquents pour l'ensemble des antipsychotiques/neuroleptiques, mais plus particulièrement pour la clozapine, où ils ont été les premiers à être étudiés. Le sevrage, notamment le sevrage brutal rendu nécessaire par certain des effets secondaires décrits plus haut, doit être accompagné d'une étroite surveillance car ses effets sont importants ; il provoque la survenue de symptômes dus à un effet retard cholinergique, tels que : sueurs abondantes, céphalées, nausées, vomissements et diarrhées ; en outre il y a un risque de réapparation de troubles psychotiques (a). Sur ce dernier point, communément appelé "rebond" ou "effet rebond" il convient de distinguer deux phénomènes distincts : - la réapparition des troubles psychotiques initiaux, de même nature et de même intensité, - des phénomènes psychotiques nouveaux en nature et en intensité, signes d'une hypersensibilité acquise à la dopamine, et causée par la réaction de l'organisme à la privation de dopamine par la clozapine. L'organisme a créé progressivement de nouveaux récepteurs de dopamine pour tenter de pallier au manque de dopamine artificiellement créé par la clozapine (w). Le sevrage progressif est recommandé sur une période de une à deux semaines selon la notice officielle (a), tout comme l'initiation du traitement ou sa reprise, qui doivent également être progressif et sous haute surveillance médicale. Toutefois, en cas d'hypersensibilité acquise sur le long terme , le Pr G.Chouinard recommande un sevrage beaucoup plus lent, par paliers de 10% tous les 3 mois (w). En cas d'arrêt de plus de 72 heures (3 jours), la réintroduction de la clozapine doit également être progressive, une réintroduction trop rapide de la dose fait courir un risque inacceptable de crise épileptique, d'hypotension sévère, de coma (y). Les nouveaux nés, dont la mère était sous clozapine pendant le 3eme trimestre de grossesse, peuvent présenter des symptômes de sevrage à surveiller étroitement : agitations, hypertonies, hypotonies, tremblements, somnolences, détresses respiratoires, troubles de l’alimentation. Il existe peu d'études précises à ce sujet. Traduction (anglais) Withdrawal,take off, discontinuation (arrêt complet), gradual withdrawal, gradual take-off (sevrage progressif)
Dépendance	inconnue	inconnue	MT LT
DéfinitionVoir dépendance à une substance, définition DSM-IV-TR Les critères de la dépendance suivants sont fréquemment remplis : - la tolérance, lorsque pour produire les mêmes effets antipsychotiques, le prescripteur doit augmenter la dose. Le syndrome d'hypersensibilité est alors plus fréquent, même si on ne sait pas encore scientifiquement établir une relation de cause à effet ou de causalité commune entre hypersensibilité et tolérance (w). - le sevrage, lorsque l'arrêt ou la diminution de la dose provoque des effets comportementaux et physiologiques (voir la section "sevrage" dans le présent document). - une dépendance psychologique lorsque le sujet tend à refuser d'emblée toute tentative de diminution des doses ou toute tentative de sevrage. L'entourage familial et médical joue un rôle important dans l'instauration de la dépendance psychologique. On peut aussi définir une "dépendance psychologique négative" lorsque le sujet attribue à la seule clozapine l'ensemble de ses problèmes, y compris ceux qui sont sans rapport à la clozapine, tout en exprimant de fortes réticences à la perspective d'un sevrage (forme de "syndrome de Stockholm" mais dirigé vers un médicament). Traduction (anglais) Dependence/dependency, addiction (dépendance)

Re: Clozapine (Leponex@) : effets secondaires

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Clozapine (Leponex@) : effets secondaires

Avant-propos

Pourquoi la clozapine ?

Sommaire

Indications officielles

Doses et concentration

Effets secondaires ou indésirables

Définition

Statistiques

Définition

Statistiques

Gravité

Définition

Statistiques

Gravité

Définition

Statistiques

Gravité

Définition

Statistiques

Gravité

Définition

Statistiques

Gravité

Définitions

Statistiques

Gravité

Définition

Statistiques

Gravité

Gravité

Statistiques

Statistiques

Traduction (anglais)

Définition

Statistiques

Statistiques

Statistiques

Statistiques

Définition

Définition

Statistiques

Définition

Statistiques

Traduction (anglais)

Définition

Statistiques

Traduction (anglais)

Définition

Statistiques

Traduction (anglais)

Définition

Statistiques

Définition

Statistiques

Traduction (anglais)

Définition

Statistiques

Traduction (anglais)

Définition

Traduction (anglais)

Gravité

Statistiques

Traduction (anglais)

Statistiques

Gravité

Statistiques

Définition

Statistiques

Définition

Traduction (anglais)

Définition

Statistiques

Traduction (anglais)

Efficacité

Mode d'action - pharmacodynamique

Dépendance et sevrage

Histoire

Economie

Notes et références